Сравнительное исследование фармакокинетических параметров, биоэквивалентности, безопасности, переносимости и иммуногенности лекарственного препарата для лечения ожирения на основе семаглутида

Одним из новых классов препаратов для снижения массы тела при избыточном весе и ожирении, безопасность и эффективность которых доказаны в масштабных исследованиях, являются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1). Отдельно стоит выделить основного представителя из класса АР ГПП-1 — семаглутид. Данный препарат в дозе 2,4 мг продемонстрировал клинически значимые результаты в отношении уменьшения массы тела и улучшения параметров кардиометаболического здоровья.

Цель. Оценить фармакокинетические параметры, биоэквивалентность, безопасность, переносимость и иммуногенность отечественного лекарственного препарата Велгия® (WRYС12301) в дозировках 0,25 мг/доза (0,68 мг/мл) и 2,4 мг/доза (3,2 мг/мл) в сравнении с референтным препаратом Wegovy® (Ново Нордиск А/С, Дания) в дозировках 0,25 мг/доза (0,68 мг/мл) и 2,4 мг/доза (3,2 мг/мл).

Материалы и методы. Исследование было проведено в период с марта по июнь 2024 года. Добровольцы (n=60) были рандомизированы в 4 группы (n=15 в каждой) в соотношении 1:1 для исследования дозировки семаглутида 0,25 мг/доза (0,68 мг/мл) — Группа 1, 2 и 2,4 мг/доза (3,2 мг/мл) — Группа 3, 4. Исследуемый препарат и препарат сравнения вводили подкожно в переднюю брюшную стенку. Были изучены фармакокинетические параметры, биоэквивалентность, безопасность, переносимость и иммуногенность исследуемого препарата семаглутида (раствор для подкожного введения, АО «Биохимик», Россия). Определены некоторые показатели, регламентирующие качество активной фармацевтической субстанции семаглутид.

Результаты. Полученные 90%-ные доверительные интервалы (ДИ) для отношения значений C_max и AUC_(0-t) исследуемого и референтного препарата (Группа 1, 2) в дозировке 0,25 мг/доза (0,68 мг/мл) составили для C_max — 85,19–114,36% и AUC_(0-t) — 81,35–112,60%, соответственно, для Группы 3, 4 дозировки 2,4 мг/доза (3,2 мг/мл) — C_max составил 83,18–111,3%, а AUC_(0-t) — 91,70–120,89%, соответственно. Полученные 90% ДИ лежат в установленных границах, что подтверждает биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Все зарегистрированные в ходе исследования нежелательные явления были лёгкой степени тяжести. По результатам анализа параметров иммуногенности у добровольцев не были выявлены антитела к семаглутиду в сыворотке крови.

Заключение. В ходе проведённого исследования была подтверждена биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Был продемонстрирован высокий профиль безопасности и отсутствие иммуногенности у российского препарата Велгия® (WRYС12301, семаглутид, раствор для подкожного введения, АО «Биохимик», Россия) в сравнении с зарубежным референтным препаратом (семаглутид, раствор для подкожного введения, Ново Нордиск А/С, Дания) в дозировках 0,25 мг/доза (0,68 мг/мл) и 2,4 мг/доза (3,2 мг/мл).

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults // Lancet. – 2024. – Vol. 403, No. 10431. – P. 1027–1050. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Шестакова Е.А., Яшков Ю.И., Неймарк А.Е., Бирюкова Е.В., Бондаренко И.З., Бордан Н.С., Дзгоева Ф.Х., Ершова Е.В., Комшилова К.А., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Романцова Т.И., Старостина Е.Г., Стронгин Л.Г., Суплотова Л.А., Фадеев В.В. Национальные клинические рекомендации по лечению морбидного ожирения у взрослых. 3-ий пересмотр (лечение морбидного ожирения у взрослых) // Ожирение и метаболизм. – 2018. – Т. 15, № 1. – С. 53–70. DOI: 10.14341/omet2018153-70

3. Lingvay I., Cohen R.V., Roux C.W.L., Sumithran P. Obesity in adults // Lancet. – 2024. – Vol. 404, No. 10456. – P. 972–987. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01210-8

4. Wadden T.A., Bailey T.S., Billings L.K., Davies M., Frias J.P., Koroleva A., Lingvay I., O’Neil P.M., Rubino D.M., Skovgaard D., Wallenstein S.O.R., Garvey W.T.; STEP 3 Investigators. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults with Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial // JAMA. – 2021. – Vol. 325, No. 14. – P. 1403–1413. DOI: 10.1001/jama.2021.1831

5. Kaplan L.M., Golden A., Jinnett K., Kolotkin R.L., Kyle T.K., Look M., Nadglowski J., O’Neil P.M., Parry T., Tomaszewski K.J., Stevenin B., Lilleøre S.K., Dhurandhar N.V. Perceptions of Barriers to Effective Obesity Care: Results from the National ACTION Study // Obesity (Silver Spring). – 2018. – Vol. 26, No. 1. – P. 61–69. DOI: 10.1002/oby.22054

6. Maggard M.A., Shugarman L.R., Suttorp M., Maglione M., Sugerman H.J., Livingston E.H., Nguyen N.T., Li Z., Mojica W.A., Hilton L., Rhodes S., Morton S.C., Shekelle P.G. Meta-analysis: surgical treatment of obesity // Ann Intern Med. – 2005. – Vol. 142, No. 7. – P. 547–559. DOI: 10.7326/0003-4819-142-7-200504050-00013

7. Jensen A.B., Renström F., Aczél S., Folie P., Biraima-Steinemann M., Beuschlein F., Bilz S. Efficacy of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Liraglutide and Semaglutide for the Treatment of Weight Regain After Bariatric surgery: a Retrospective Observational Study // Obes Surg. – 2023. – Vol. 33, No. 4. – P. 1017–1025. DOI: 10.1007/s11695-023-06484-8

8. Yang X.D., Yang Y.Y. Clinical Pharmacokinetics of Semaglutide: A Systematic Review // Drug Des Devel Ther. – 2024. – Vol. 18. – P. 2555–2570. DOI: 10.2147/DDDT.S470826

9. Ard J., Fitch A., Fruh S., Herman L. Weight Loss and Maintenance Related to the Mechanism of Action of Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists // Adv Ther. – 2021. – Vol. 38, No. 6. – P. 2821–2839. DOI: 10.1007/s12325-021-01710-0

10. Amaro A., Skolnik N.S., Sugimoto D. Cardiometabolic risk factors efficacy of semaglutide in the STEP program // Postgrad Med. 2022. – Vol. 134, No. 1. – P. 18–27. DOI: 10.1080/00325481.2022.2147325

11. O’Neil P.M., Birkenfeld A.L., McGowan B., Mosenzon O., Pedersen S.D., Wharton S., Carson C.G., Jepsen C.H., Kabisch M., Wilding J.P.H. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial // Lancet. – 2018. – Vol. 392, No. 10148. – P. 637–649. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2

12. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Davies M., Van Gaal L.F., Kandler K., Konakli K., Lingvay I., McGowan B.M., Oral T.K., Rosenstock J., Wadden T.A., Wharton S., Yokote K., Kushner R.F.; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension // Diabetes Obes Metab. – 2022. – Vol. 24, No. 8. – P. 1553–1564. DOI: 10.1111/dom.14725

13. Wilding J.P.H., Batterham R.L., Calanna S., Davies M., Van Gaal L.F., Lingvay I., McGowan B.M., Rosenstock J., Tran M.T.D., Wadden T.A., Wharton S., Yokote K., Zeuthen N., Kushner R.F.; STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity // N Engl J Med. – 2021. – Vol. 384, No. 11. – P. 989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183

14. Davies M., Færch L., Jeppesen O.K., Pakseresht A., Pedersen S.D., Perreault L., Rosenstock J., Shimomura I., Viljoen A., Wadden T.A., Lingvay I.; STEP 2 Study Group. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. – 2021. – Vol. 397, No. 10278. – P. 971–984. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00213-0

15. Garvey W.T., Batterham R.L., Bhatta M., Buscemi S., Christensen L.N., Frias J.P., Jódar E., Kandler K., Rigas G., Wadden T.A., Wharton S.; STEP 5 Study Group. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial // Nat Med. – 2022. – Vol. 28, No. 10. – P. 2083–2091. DOI: 10.1038/s41591-022-02026-4

16. Lincoff A.M., Brown-Frandsen K., Colhoun H.M., Deanfield J., Emerson S.S., Esbjerg S., Hardt-Lindberg S., Hovingh G.K., Kahn S.E., Kushner R.F., Lingvay I., Oral T.K., Michelsen M.M., Plutzky J., Tornøe C.W., Ryan D.H.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes // N Engl J Med. – 2023. – Vol. 389, No. 24. – P. 2221–2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563

17. Ryan D.H., Lingvay I., Deanfield J., Kahn S.E., Barros E., Burguera B., Colhoun H.M., Cercato C., Dicker D., Horn D.B., Hovingh G.K., Jeppesen O.K., Kokkinos A., Lincoff A.M., Meyhöfer S.M., Oral T.K., Plutzky J., van Beek A.P., Wilding J.P.H., Kushner R.F. Long-term weight loss effects of semaglutide in obesity without diabetes in the SELECT trial // Nat Med. – 2024. – Vol. 30, No. 7. – P. 2049–2057. DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7

18. Wharton S., Calanna S., Davies M., Dicker D., Goldman B., Lingvay I., Mosenzon O., Rubino D.M., Thomsen M., Wadden T.A., Pedersen S.D. Gastrointestinal tolerability of once-weekly semaglutide 2.4 mg in adults with overweight or obesity, and the relationship between gastrointestinal adverse events and weight loss // Diabetes Obes Metab. – 2022. – Vol. 24, No. 1. – P. 94–105. DOI: 10.1111/dom.14551

19. Ghusn W., De la Rosa A., Sacoto D., Cifuentes L., Campos A., Feris F., Hurtado M.D., Acosta A. Weight Loss Outcomes Associated With Semaglutide Treatment for Patients With Overweight or Obesity // JAMA Netw Open. – 2022. – Vol. 5, No. 9. – P. e2231982. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.31982

20. Аметов А.С., Шохин И.Е., Рогожина Е.А., Бодрова Т.Г., Невретдинова М.Е., Белый П.А., Заславская К.Я., Щербакова В.С., Куркин Д.В., Корянова К.Н., Мищенко Е.С., Кесова Э.Ю., Козлов Е.Д., Самошкина Е.С., Андреев Д.Н., Казаишвили Ю.Г., Носков С.М., Балыкова Л.А. Сравнительный анализ физико-химических свойств, биоэквивалентности, безопасности и переносимости отечественного семаглутида // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 4. – С. 324–346. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-4-324-346

21. Аметов А.С., Шохин И.Е., Рогожина Е.А., Бодрова Т.Г., Невретдинова М.Е., Белый П.А., Заславская К.Я., Куркин Д.В., Корянова К.Н., Мищенко Е.С., Носков С.М. Российская разработка для лекарственной независимости в эндокринологии: сравнительный анализ биоэквивалентности, безопасности и переносимости первого отечественного лираглутида. Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 3. – С. 255–276. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-3-255-276

22. Wang W., Wang Q., Qi X., Gurney M., Perry G., Volkow N.D., Davis P.B., Kaelber D.C., Xu R. Associations of semaglutide with first-time diagnosis of Alzheimer’s disease in patients with type 2 diabetes: Target trial emulation using nationwide real-world data in the US // Alzheimers Dement. – 2024. – Vol. 20, No. 12. – P. 8661–8672. DOI: 10.1002/alz.14313

23. Bushnell C., Kernan W.N., Sharrief A.Z., Chaturvedi S., Cole J.W., Cornwell W.K 3rd., Cosby-Gaither C., Doyle S., Goldstein L.B., Lennon O., Levine D.A., Love M., Miller E., Nguyen-Huynh M., Rasmussen-Winkler J., Rexrode K.M., Rosendale N., Sarma S., Shimbo D., Simpkins A.N., Spatz E.S., Sun L.R., Tangpricha V., Turnage D., Velazquez G., Whelton P.K. 2024 Guideline for the Primary Prevention of Stroke: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. – 2024. – Vol. 55, No. 12. – P. e344–424. DOI: 10.1161/STR.0000000000000475. Erratum in: Stroke. – 2024. – Vol. 55, No. 12. – P. e439. DOI: 10.1161/STR.0000000000000482. Erratum in: Stroke. – 2025. – Vol. 56, No. 2. – P. e98. DOI: 10.1161/STR.0000000000000486

24. Weghuber D., Barrett T., Barrientos-Pérez M., Gies I., Hesse D., Jeppesen O.K., Kelly A.S., Mastrandrea L.D., Sørrig R., Arslanian S.; STEP TEENS Investigators. Once-Weekly Semaglutide in Adolescents with Obesity // N Engl J Med. – 2022. – Vol. 387, No. 24. – P. 2245–2257. DOI: 10.1056/NEJMoa2208601

25. Rubino D., Abrahamsson N., Davies M., Hesse D., Greenway F.L., Jensen C., Lingvay I., Mosenzon O., Rosenstock J., Rubio M.A., Rudofsky G., Tadayon S., Wadden T.A., Dicker D.; STEP 4 Investigators. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial // JAMA. – 2021. – Vol. 325, No. 14. – P. 1414–1425. DOI: 10.1001/jama.2021.3224

26. Phillips A., Clements J.N. Clinical review of subcutaneous semaglutide for obesity // J Clin Pharm Ther. – 2022. – Vol. 47, No. 2. – P. 184–193. DOI: 10.1111/jcpt.13574