Оценка психотропной активности новых структурных аналогов бромантана — N-(камфан-2-ил)анилинов — в тестах in vivo

Цель. Синтез новых структурных аналогов бромантана — N-(камфан-2-ил)анилинов и изучение их психотропных свойств.

Материалы и методы. Синтезированные соединения идентифицировали с применением ЯМР-спектроскопии. Чистота соединений подтверждалась ГЖХ-МС анализом. Психотропные свойства N-(камфан-2-ил)анилинов изучены в экспериментах на крысах линии Wistar в возрасте 18–20 нед., мышах (12 нед.), полученных из питомника «Столбовая» с использованием тестов: «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Тест Распознавание нового объекта», «Питьевой конфликтный тест Фогеля», «Подвешивание мышей за хвост», «Удержание на канатике», «Тест экстраполяционного избавления».

Результаты. Был получен ряд новых ароматических аминов камфоры — структурных аналогов бромантана, и в ходе биологических исследований in vivo оценено их психотропное действие. По итогам исследований удалось выделить соединение-лидер, а именно (1R,2R,4R)-1,7,7-триметил-N-(4-этилфенил)бицикло[2.2.1]гептан-2-амин (4е), которое оказывало выраженное анксиолитическое действие. Вещество 4е в тестах «Распознавание нового объекта» и в «Тесте экстраполяционного избавления» проявило когнитивные свойства, что было установлено по показателям времени изучения нового объекта и по времени подныривания.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о перспективности поиска веществ с психотропным действием в ряду ароматических аминов камфоры. Отдельно стоит выделить вещество 4е, которое заслуживает углублённого изучения спектра и механизма его психотропного действия.

1. Watanabe N., Stewart R., Jenkins R., Bhugra D.K., Furukawa T.A. The epidemiology of chronic fatigue, physical illness, and symptoms of common mental disorders: a cross-sectional survey from the second British National Survey of Psychiatric Morbidity // J Psychosom Res. – 2008. – Vol. 64, No. 4. – P. 357–362. DOI: 10.1016/j.jpsychores.2007.12.003

2. Noor N., Urits I., Degueure A., Rando L., Kata V., Cornett E.M., Kaye A.D., Imani F., Narimani-Zamanabadi M., Varrassi G., Viswanath O. A Comprehensive Update of the Current Understanding of Chronic Fatigue Syndrome // Anesth Pain Med. – 2021. – Vol. 11, No. 3. – P. e113629. DOI: 10.5812/aapm.113629

3. Vernigora A.A., Brunilin R.V., Vostrikova O.V., Dushkin A.V., Kirillov I.A., Kotlyarova A.A., Meteleva E.S., Morozova E.A., Nawrozkij M.B., Tolstikova T.G., Novakov I.A. Comparative evaluation of the pharmacological activity of fatty aromatic amides and amines with a framework moiety and their non-covalent complexes // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2023. – Vol. 57, No. 4. – P. 523–534. DOI: 10.1007/s11094-023-02915-z

4. Kotlyarova A.A., Ponomarev K.Yu., Morozova E.A., Korchagina D.V., Suslov E.V., Pavlova A.V., Tolstikova T.G., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F. The effect of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes containing monoterpenoid moieties on the physical activity of mice // Journal of Research in Pharmacy. – 2020. – Vol. 24, No. 2. – P. 196–204. DOI: 10.35333/jrp.2020.136

5. Krittanawong C., Maitra N.S., Qadeer Y.K., Wang Z., Fogg S., Storch E.A., Celano C.M., Huffman J.C., Jha M., Charney D.S., Lavie C.J. Association of Depression and Cardiovascular Disease // Am J Med. – 2023. – Vol. 136, No. 9. – P. 881–895. DOI: 10.1016/j.amjmed.2023.04.036

6. Todorova V., Ivanov K., Delattre C., Nalbantova V., Karcheva-Bahchevanska D., Ivanova S. Plant Adaptogens-History and Future Perspectives // Nutrients. – 2021. – Vol. 13, No. 8. – P. 2861. DOI: 10.3390/nu13082861

7. Boumendjel M., Boucheker A., Feknous S., Taibi F., Rekioua N., Bouzeraa N., Chibi A., Feknous N., Baraoui A., N’har S., Toubal A., Taguida A., Zaidi H., Sekiou O., Bouziane I., Metai A., Bouaziz M., Benselhoub A., Boumendjel A., Messarah M. Adaptogenic activity of Cinnamomum camphora, Eucalyptus globulus, Lavandula stœchas and Rosmarinus officinalis essential oil used in North-African folk medicine // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). – 2021. – Vol. 67, No. 2. – P. 83–88. DOI: 10.14715/cmb/2021.67.2.12

8. Oliynyk S., Oh S. The pharmacology of actoprotectors: practical application for improvement of mental and physical performance // Biomol Ther (Seoul). – 2012. – Vol. 20, No. 5. – P. 446–456. DOI: 10.4062/biomolther.2012.20.5.446

9. Ковалев Н.С., Бакулин Д.А., Абросимова Е.Е., Куркин Д.В., Пустынников В.Э., Климочкин Ю.Н., Ткаченко И.М., Тюренков И.Н. Влияние адамантанового производного альфа-пирролидона на физическую работоспособность, психоэмоциональную и когнитивную функцию лабораторных животных в сравнении с бромантаном // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2021. – Т. 18, № 2. – C. 98–102. DOI: 10.19163/1994-9480-2021-2(78)-98-102

10. Студенцов Е.П., Рамш С.М., Казурова Н.Г., Непорожнева О.В., Гарабаджиу А.В., Кочина Т.А., Воронков М.Г., Кузнецов В.А., Криворотов Д.В. Адаптогены и родственные группы лекарственных препаратов – 50 лет поисков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11, № 4. – C. 3–43. DOI: 10.17816/RCF1143-43

11. Morozov I.S., Klimova N.V., Lavrova L.N., Avdyunina N.I., Pyatin B.M., Troitskaya V.S., Bykov N.P. N-adamantyl derivatives of aromatic amines. Part I. Synthesis and neurotropic activity of N-(adamant-2-yl)anilines // Pharmaceutical Chemistry Journal. 1998. – Vol. 32, No. 1. – P. 1–4. DOI: 10.1007/BF02464216

12. Morozov IS, Ivanova IA, Lukicheva TA. Actoprotector and adaptogen properties of adamantane derivatives (a review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2001. – Vol. 35, No. 5. – P. 235–238. DOI: 10.1023/A:1011905302667

13. Авторское свидетельство № 1826906 СССР, МПК A61K 31/136, A61K 31/135, A61P 37/04. Иммуностимулирующее средство «Бромантан»: № 4947668: заявл. 21.06.1991: опубл. 07.07.1993 / Морозов И.С., Арцимович Н.Г., Фадеева Т.А. [и др.]; заявитель Научно-исследовательский институт фармакологии.

14. Tallerova A., Kovalenko L., Tsorin I., Durnev A., Seredenin S. Effects of the Novel Anti-Asthenic Drug Ladasten on Behavior and T-Cell Subsets Alterations in a Social Defeat Animal Model of Depression // Pharmacology & Pharmacy. – 2014. – Vol. 5. – P. 4–10. DOI: 10.4236/pp.2014.51002

15. Seredenin SB, Miramedova AG. Analysis of pharmacological properties of bromantane // Biull Eksp Biol Med. – 1999. – Vol. 128, No. 11. – P. 529–531.

16. Seredenin S.B, Miramedova A.G, Kozlovskaia M.M. The effect of bromantane on the behavior of inbred mouse strains with different phenotypes of emotional stress reaction // Eksp Klin Farmakol. – 1999. – Vol. 62, No. 3. – P. 3–6.

17. Авторское свидетельство № 1646256 A1 СССР, МПК C07C 233/65, A61K 31/165, A61K 31/166. 2-(пара-бромбензоил) или 2-(пара-хлорбензоил)аминоадамантаны, повышающие резистентность организма к действию экстремальных факторов среды обитания и обладающие иммуностимулирующей активностью: № 4735457/04 : заявл. 13.07.1989: опубл. 10.06.1996 / И.С. Морозов, Н.Г. Арцимович, Н.В. Климова [и др.].

18. Тандура С.Н., Зарубаев В.В., Анфимов П.М., Киселев О.И. Противогриппозный химиопрепарат Дейтифорин // Антибиотики и Химиотерапия. – 2013. – Т. 58, № 1-2. – С. 36–48. EDN: SXWTHZ

19. Burt S. Essential oils: their antibacterial properties and potential applications in foods – a review // Int J Food Microbiol. – 2004. – Vol. 94, No. 3. – P. 223–253. DOI: 10.1016/j.ijfoodmicro.2004.03.022

20. Vernigora A.A., Brunilin R.V., Burmistrov V.V., Davidenko A.V., Nawrozkij M.B., Salykin N.A., Chernyshov V.V., Novakov I.A. New Efficient Approach to the Preparation of (+)-Camphor and (-)-Fenchone Anils under Homogeneous Catalysis Conditions // Doklady Chemistry. – 2023. – Vol. 512, No. 1. – P. 260–265. DOI: 10.1134/S0012500823600700

21. Brunilin R.V., Vernigora A.A., Vostrikova O.V., Davidenko A.V., Nawrozkij M.B., Salykin N.A., Novakov I.A. Development and competitive evaluation of methods for the reduction of (het)arylimines of cage-structured monoterpenoid ketones // Russian Chemical Bulletin. – 2022. – Vol. 71, No. 8. – P. 1662–1669. DOI: 10.1007/s11172-022-3576-1

22. Vernigora A.A., Davidenko A.V., Salykin N.A., Brunilina L.L., Nebykov D.N., Lavrenov S.N., Isakova E.B., Trenin A.S., Nefedov A.A., Krasnov V.I., Polovyanenko D.N., Novakov I.A. Aniline derivatives containing a cage monoterpenoid fragment at the nitrogen atom: synthesis and study of antibacterial properties // Russian Chemical Bulletin. – 2024. – Vol. 73, No. 1. – P. 168–178. DOI: 10.1007/s11172-024-4129-6

23. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Eur J Pharmacol. – 2003. – Vol. 463, No. 1-3. – P. 3–33. DOI: 10.1016/s0014-2999(03)01272-x

24. Pentkowski N.S., Rogge-Obando K.K., Donaldson T.N., Bouquin S.J., Clark B.J. Anxiety and Alzheimer’s disease: Behavioral analysis and neural basis in rodent models of Alzheimer’s-related neuropathology // Neurosci Biobehav Rev. – 2021. – Vol. 127. – P. 647–658. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2021.05.005

25. Beldjoud H., Barsegyan A., Roozendaal B. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala enhances object recognition memory and induces chromatin remodeling in the insular cortex // Front Behav Neurosci. – 2015. – Vol. 9. – P. 108. DOI: 10.3389/fnbeh.2015.00108

26. Chukicheva I.Yu., Shumova O.A., Shevchenko O.G., Kutchin A.V. Synthesis of N- and C-terpenylanilines and the study of their properties // Russian Chemical Bulletin. – 2024. – Vol. 73, No. 3. – P. 580–587. DOI: 10.1007/s11172-024-4168-z

27. Stewart S.A. The effects of benzodiazepines on cognition // J Clin Psychiatry. – 2005. – Vol. 66, Suppl. 2. – P. 9–13.

28. Gravielle M.C. Activation-induced regulation of GABAA receptors: Is there a link with the molecular basis of benzodiazepine tolerance? // Pharmacol Res. – 2016. – Vol. 109. – P. 92–100. DOI: 10.1016/j.phrs.2015.12.030

29. Вернигора А.А., Брунилин Р.В., Бурмистров В.В., Давиденко А.В., Навроцкий М.Б., Салыкин Н.А., Чернышов В.В., Новаков И.А. Новый эффективный подход к получению анилов (+)камфоры и (–)фенхона в условиях гомогенного катализа // Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах. – 2023. – Т. 512, № 1. – C. 52–58. DOI: 10.31857/S2686953522600775