Распространённость полиморфизмов генов AOX1 и CYP1A2, ассоциированных с ответом на терапию фавипиравиром при новой коронавирусной инфекции COVID-19, среди этнических групп Северного Кавказа

Чувствительность к лекарственным препаратам, в частности к фавипиравиру, может варьировать у представителей разных этнических групп. В исследованиях ранее показано, что носительство некоторых вариантов генов AOX1 и CYP1A2 может ассоциироваться с повышенной частотой нежелательных реакций на фоне приёма фавипиравира у пациентов с COVID-19. Данная работа посвящена изучению распространённости мутантных вариантов rs55754655 и rs10931910 гена AOX1 и rs762551 гена CYP1A2 в различных этнических группах Северного Кавказа.

Цель. Охарактеризовать структуру распределения вариантов AOX1 (rs55754655 и rs10931910) и CYP1A2 (rs762551) среди народов Северного Кавказа (осетин, балкарцев, кабардинцев, аварцев, даргинцев, лакцев, кумыков и лезгинов).

Материалы и методы. Изучена частота распределения вариантов генов AOX1 и CYP1A2 среди 897 условно здоровых добровольцев (362 мужчин — 40,4% и 535 женщин — 59,6%; средний возраст — 34,6±6,3%), из 8 этнических групп Северного Кавказа: осетины, балкарцы, кабардинцы, аварцы, даргинцы, лакцы, кумыки и лезгины (n=100 для каждой), а также 97 русских (группа сравнения).

Результаты. В результате анализа было обнаружено достоверное различие в частотах аллелей по генетическому полиморфизму rs10931910 AOX1 между балкарцами и русскими (p <0,05), лакцами и русскими (p <0,05) и в особенности между даргинцами и русскими (p <0,0001). Статистически значимых различий в частотах аллелей гена CYP1A2 при сравнительном анализе этногрупп с группой сравнения обнаружено не было.

Заключение. Выявлены значимые различия в частоте полиморфизмов AOX1 (rs10931910, rs55754655) у народов Северного Кавказа относительно русской популяции. Наибольшие отклонения зафиксированы у даргинцев: снижение частоты минорного аллеля rs10931910 до 28,5% (p <0,0001) и rs55754655 до 3,0% (p=0,0105). Результаты могут быть полезны для оптимизации терапии препаратами, являющимися субстратами AOX1, в число которых входит фавипиравир, применяемый для лечения пациентов с COVID-19.

1. Ghasemnejad-Berenji M., Pashapour S. Favipiravir and COVID-19: A Simplified Summary // Drug Res (Stuttg). – 2021. – Vol. 71, No. 3. – P. 166–170. DOI: 10.1055/a-1296-7935

2. Korula P., Alexander H., John JS., Kirubakaran R., Singh B., Tharyan P., Rupali P. Favipiravir for treating COVID-19 // Cochrane Database Syst Rev. – 2024. – Vol. 2, No. 2. – P. CD015219. DOI: 10.1002/14651858.CD015219.pub2

3. Madelain V., Nguyen TH., Olivo A., de Lamballerie X., Guedj J., Taburet AM., Mentré F. Ebola Virus Infection: Review of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Drugs Considered for Testing in Human Efficacy Trials // Clin Pharmacokinet. – 2016. – Vol. 55, No. 8. – P. 907–923. DOI: 10.1007/s40262-015-0364-1

4. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the pass online web resource // Chem Heterocycl Compd. – 2014. – Vol. 50, No. 3. – P. 444–457. DOI: 10.1007/S10593-014-1496-1/METRICS

5. Темирбулатов И.И., Крюков А.В., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Петрова А.В., Ткач Е.П., Шипачева А.В., Сычев Д.А. Фармакогенетические маркеры безопасности фавипиравира при лечении пациентов с COVID-19 // Антибиотики и химиотерапия. – 2023. – Т. 68, № 5–6. – С. 55–61. DOI: 10.37489/0235-2990-2023-68-5-6-55-61

6. Kurzawski M., Dziewanowski K., Safranow K., Drozdzik M. Polymorphism of genes involved in purine metabolism (XDH, AOX1, MOCOS) in kidney transplant recipients receiving azathioprine // Ther Drug Monit. – 2012. – Vol. 34, No. 3. – P. 266–274. DOI: 10.1097/FTD.0b013e31824aa681

7. Bozkurt I., Gözler T., Yüksel I., Ulucan K., Tarhan K.N. Prognostic Value of CYP1A2 (rs2069514 and rs762551) Polymorphisms in COVID-19 Patients // Balkan J Med Genet. – 2023. – Vol. 26, No. 1. – P. 35–42. DOI: 10.2478/bjmg-2023-0005

8. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., Каркищенко В.Н. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. – 2010. – Т. 1, № 2. – С. 33–37. EDN: NTVJLV

9. Батурин В.А., Царукян А.А., Колодийчук Е.В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 в этнических группах населения Ставропольского края // Медицинский Вестник Северного Кавказа. – 2014. – Т. 9, № 1. – С. 45–48. DOI: 10.14300/mnnc.2014.09013

10. Mirzaev K.B., Fedorinov D.S., Ivashchenko D.V., Sychev D.A. ADME pharmacogenetics: future outlook for Russia // Pharmacogenomics. – 2019. – Vol. 20, No. 11. – P. 847–865. DOI: 10.2217/pgs-2019-0013

11. Абдуллаев Ш.П., Денисенко Н.П., Мирзаев К.Б., Шуев Г.Н., Созаева Ж.А., Качанова А.А., Маммаев С.Н., Касаева Э.А., Гафуров Д.М., Гришина Е.А., Сычев Д.А. Распространенность полиморфизмов генов CYP2C8, PTGS-1, 2, ассоциированных с чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам, среди этнических групп Северного Кавказа // Терапевтический архив. – 2021. – Т. 93, № 11. – C. 1334–1339. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201220

12. Demir E., Sütcüoğlu O., Demir B., Ünsal O., Yazıcı O. A possible interaction between favipiravir and methotrexate: Drug-induced hepatotoxicity in a patient with osteosarcoma // J Oncol Pharm Pract. – 2022. – Vol. 28, No. 2. – P. 445–448. DOI: 10.1177/10781552211031304

13. Tang H., Quertermous T., Rodriguez B., Kardia S.L., Zhu X., Brown A., Pankow J.S., Province M.A., Hunt S.C., Boerwinkle E., Schork N.J., Risch N.J. Genetic structure, self-identified race/ethnicity, and confounding in case-control association studies // Am J Hum Genet. – 2005. – Vol. 76, No. 2. – P. 268–275. DOI: 10.1086/427888

14. Yunusbayev B., Kutuev I., Khusainova R., Guseinov G., Khusnutdinova E. Genetic structure of Dagestan populations: a study of 11 Alu insertion polymorphisms // Hum Biol. – 2006. – Vol. 78, No. 4. – P. 465–476. DOI: 10.1353/hub.2006.0059

15. Балановская Е.В., Абдулаев Ш.П., Горин И.О., Белов Р.О., Мукатдарова Е.А., Пылёв В.Ю. Геногеография фармакогенетически значимых ДНК-маркеров CYP2C19 суперсемейства цитохромов в народонаселении России и сопредельных стран // Вестник РГМУ. – 2023. – № 5. – С. 27–41. DOI: 10.24075/vrgmu.2023.039

16. Harrison P.W., Amode M.R., Austine-Orimoloye O., et al. Ensembl 2024 // Nucleic Acids Res. – 2024. – Vol. 52, No. D1. – P. D891–D899. DOI: 10.1093/nar/gkad1049

17. Балановская Е.В., Петрушенко В.С., Кошель С.М., Почешхова Э.А., Черневский Д.К., Мирзаев К.Б., Абдуллаев Ш.П., Балановский О.П. Картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении России и сопредельных стран // Вестник РГМУ. – 2020. – № 6. – С. 39–52. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.080

18. Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowski T.Z., Cutrell J.B. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review // JAMA. – 2020. – Vol. 323, No. 18. – P. 1824–1836. DOI: 10.1001/jama.2020.6019

19. Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F., Whaley R., Klein T.E. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 3. – P. 563–572. DOI: 10.1002/cpt.2350

20. Ueda H., Narumi K., Furugen A., Saito Y., Kobayashi M. Thers35217482 (T755I) single-nucleotide polymorphism in aldehyde oxidase-1 attenuatesproteindimer formation and reduces the rates of phthalazine metabolism // Drug Metab Dispos. – 2022. – DMD-AR-2022-000902. DOI: 10.1124/dmd.122.000902

21. Garattini E., Fratelli M., Terao M. Mammalian aldehyde oxidases: genetics, evolution and biochemistry // Cell Mol Life Sci. – 2008. – Vol. 65, No. 7–8. – P. 1019–1048. DOI: 10.1007/s00018-007-7398-y

22. Obach R.S., Huynh P., Allen M.C., Beedham C. Human liver aldehyde oxidase: inhibition by 239 drugs // J Clin Pharmacol. – 2004. – Vol. 44, No. 1. – P. 7–19. DOI: 10.1177/0091270003260336

23. Kitamura S., Sugihara K., Ohta S. Drug-metabolizing ability of molybdenum hydroxylases // Drug Metab Pharmacokinet. – 2006. – Vol. 21, No. 2. – P. 83–98. DOI: 10.2133/dmpk.21.83

24. Konishi K., Fukami T., Gotoh S., Nakajima M. Identification of enzymes responsible for nitrazepam metabolism and toxicity in human // Biochem Pharmacol. – 2017. – Vol. 140. – P. 150–160. DOI: 10.1016/j.bcp.2017.06.114

25. Amano T., Fukami T., Ogiso T., Hirose D., Jones J.P., Taniguchi T., Nakajima M. Identification of enzymes responsible for dantrolene metabolism in the human liver: A clue to uncover the cause of liver injury // Biochem Pharmacol. – 2018. – Vol. 151. – P. 69–78. DOI: 10.1016/j.bcp.2018.03.002

26. Morgan S.L., Baggott J.E. The importance of inhibition of a catabolic pathway of methotrexate metabolism in its efficacy for rheumatoid arthritis // Med Hypotheses. – 2019. – Vol. 122. – P. 10–15. DOI: 10.1016/j.mehy.2018.10.002

27. Smith M.A., Marinaki A.M., Arenas M., Shobowale-Bakre M., Lewis C.M., Ansari A., Duley J., Sanderson J.D. Novel pharmacogenetic markers for treatment outcome in azathioprine-treated inflammatory bowel disease // Aliment Pharmacol Ther. – 2009. – Vol. 30, No. 4. – P. 375–384. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.04057.x

28. Carroll M.B., Smith D.M., Shaak T.L. Genomic sequencing of uric acid metabolizing and clearing genes in relationship to xanthine oxidase inhibitor dose // Rheumatol Int. – 2017. – Vol. 37, No. 3. – P. 445–453. DOI: 10.1007/s00296-016-3592-2

29. Ramírez J., Kim T.W., Liu W., Myers J.L., Mirkov S., Owzar K., Watson D., Mulkey F., Gamazon E.R., Stock W., Undevia S., Innocenti F., Ratain M.J. A pharmacogenetic study of aldehyde oxidase I in patients treated with XK469 // Pharmacogenet Genomics. – 2014. – Vol. 24, No. 2. – P. 129–132. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000023