Оценка возможных рисков на этапе фармацевтической разработки мини-таблеток

Производство  мини-таблеток (МТ) значительно отличается от выпуска таблеток обычного размера и сопряжено с определёнными рисками. В статье проведён анализ научных публикаций на тему разработки и производства МТ, и на основе полученных данных оценены связанные с этим риски.

Цель. Провести оценку рисков при фармацевтической разработке МТ.

Материалы и методы. В качестве материалов исследования за основу были взяты руководства по фармацевтической разработке ICHQ8 и управлению рисками для качества ICHQ9, рекомендации Государственной фармакопеи РФ xv издания, научные публикации по фармацевтической разработке и производству МТ. Исследование проводили методом РНА (предварительного анализа опасностей). В качестве критических показателей качества (КПК) МТ были рассмотрены: распадаемость, растворение, однородность дозирования, однородность массы, прочность на раздавливание, истираемость. Идентификация опасностей проводилась методом построения диаграммы Исикавы. Анализ рисков проводился на основании данных научных публикаций на тему разработки и производства МТ. Поиск статей осуществлялся за период с 1990 по 2024 год в базах данных ScienceDirect, PubMed, Академия Google и elibrary.ru. На основании сведений, представленных в этих статьях, и логическим методом были определены вероятность возникновения и тяжесть (последствия) рисков. Оценивание рисков проводилось с использованием матрицы рисков.

Результаты. Среди параметров технологического процесса производства МТ представляют опасность стадии прессования и смешивания. Прессование связано с высоким риском для следующих КПК: растворение, однородность дозирования, однородность массы и прочность МТ на раздавливание. Смешивание критически важно для обеспечения однородности дозирования. Параметры активной фармацевтической субстанции (АФС), такие как размер и форма частиц, существенно влияют на растворение. Кроме того, прессуемость и сыпучесть АФС являются рискообразующими факторами для обеспечения однородности дозирования и массы МТ. Огромное значение при разработке МТ имеет выбор вспомогательных веществ (ВВ). Наибольший риск воздействия на изучаемые КПК представляет тип и содержание наполнителя. Нерациональный выбор дезинтегранта и антифрикционного ВВ может привести к нарушению распадаемости и растворения МТ.

Заключение. В результате оценки рисков были идентифицированы опасности, проанализированы и оценены ключевые риски, связанные с фармацевтической разработкой МТ. Особое внимание было уделено основным группам опасностей — влиянию свойств АФС, ВВ и параметрам производственного процесса на КПК МТ. Выявлено, что при разработке МТ особый риск представляет форма и размер частиц АФС, прессуемость и сыпучесть порошковой смеси, тип и содержание наполнителя и дезинтегранта, а также такие параметры технологического процесса, как прессование и смешивание.

1. Gore R., Chugh P.K., Tripathi C.D., Lhamo Y., Gautam S. Pediatric off-label and unlicensed drug use and its implications // Curr Clin Pharmacol. – 2017. – Vol. 12, No. 1. – P. 18–25. DOI: 10.2174/1574884712666170317161935

2. Ahmed H., VanderPluym C. Medical management of pediatric heart failure // Cardiovasc Diagn Ther. – 2021. – Vol. 11, No. 1. – P. 323–335. DOI: 10.21037/cdt-20-358

3. Malkawi W.A., AlRafayah E., AlHazabreh M., AbuLaila S., Al-Ghananeem A.M. Formulation challenges and strategies to develop pediatric dosage forms // Children (Basel). – 2022. – Vol. 9, No. 4. – P. 488. DOI: 10.3390/children9040488

4. Meruva S., Singaraju A.B., Vinjamuri B.P., Ternik R., Stagner W.C. Current state of minitablet product design: a review // J Pharm Sci. – 2024. – Vol. 113, No. 5. – P. 1123–1154. DOI: 10.1016/j.xphs.2024.02.016

5. Егорова С.Н., Кондаков С.Э., Гордеев В.В., Белецкий С.О., Хаятов А.Р., Ихалайнен Е.С. Современные проблемы дозирования лекарственных средств для детей в Российской Федерации // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2019. – № 4. – С. 220–228. EDN: FLQJCB

6. Zuccari G., Alfei S., Marimpietri D., Iurilli V., Barabino P., Marchitto L. Mini-tablets: a valid strategy to combine efficacy and safety in pediatrics // Pharmaceuticals (Basel). – 2022. – Vol. 15, No. 1. – P. 108. DOI: 10.3390/ph15010108

7. Comoglu T., Dilek Ozyilmaz E. Orally disintegrating tablets and orally disintegrating mini tablets – novel dosage forms for pediatric use // Pharmaceutical Development and Technology. – 2019. – Vol. 24, No. 7. – P. 902–914. DOI: 10.1080/10837450.2019.1615090

8. Lennartz P., Mielck J.B. Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures // International Journal of Pharmaceutics. – 1998. – Vol. 173, No. 1–2. – P. 75–85. DOI: 10.1016/S0378-5173(98)00206-3

9. Naman S., Madhavi N., Singh B., Madan J., Baldi A. Implementing risk-based quality by design for development and optimization of flavored oral disintegrating mini tablets // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2021. – Vol. 66. – P. 102799. DOI: 10.1016/j.jddst.2021.102799

10. Priyanka P., Kumar K., Teotia D. A comprehensive review on pharmaceutical mini tablets // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. – 2018. – Vol. 8, No. 6. – P. 382–390. DOI: 10.22270/jddt.v8i6.2060

11. Klingmann V., Seitz A., Meissner T., Breitkreutz J., Moeltner A., Bosse H.M. Acceptability of uncoated mini-tablets in neonates - a randomized controlled trial // J Pediatr. – 2015. – Vol. 167, No. 4. – P. 893–896.e2. DOI: 10.1016/j.jpeds.2015.07.010

12. Klingmann V., Spomer N., Lerch C., Stoltenberg I., Frömke C., Bosse H.M., Breitkreutz J., Meissner T. Favorable acceptance of mini-tablets compared with syrup: a randomized controlled trial in infants and preschool children // J Pediatr. – 2013. – Vol. 163, No. 6. – P. 1728–1732.e1. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.07.014

13. Charoo N.A., Ali A.A. Quality risk management in pharmaceutical development // Drug Dev Ind Pharm. – 2013. – Vol. 39, No. 7. – P. 947–960. DOI: 10.3109/03639045.2012.699065

14. Charoo N.A., Shamsher A.A., Zidan A.S., Rahman Z. Quality by design approach for formulation development: a case study of dispersible tablets // Int J Pharm. – 2012. – Vol. 423, No. 2. – P. 167–178. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2011.12.024

15. Федорова А.В., Крылова И.Ю., Безукладова Е.Ю. Использование графических моделей при анализе рисков // Экономический вектор. – 2023. – Т. 32, № 1. – С. 109–115. DOI 10.36807/2411-7269-2023-1-32-109-115

16. Rausand M., Haugen S. Causal and Frequency Analysis. In book: Risk assessment: Theory, Methods, and Applications (2nd edition). John Wiley & Sons Ltd. – 2020. – P. 339–400. DOI: 10.1002/9781119377351.ch11

17. Baker N. Quality Risk Management (QRM). In book: Pharmaceutical quality by design: a practical approach(eds Schlindwein W.S. and Gibson M.). John Wiley & Sons Ltd. – 2018. – P. 11–47. DOI: 10.1002/9781118895238.ch2

18. Alalaiwe A., Alsenaidy M.A., Almalki Z.S., Fayed M.H. Development and optimization of sildenafil orodispersible mini-tablets (ODMTs) for treatment of pediatric pulmonary hypertension using response surface methodology // Pharmaceutics. – 2023. – Vol. 15, No. 3. – P. 923. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030923

19. Stoltenberg I., Breitkreutz J. Orally disintegrating mini-tablets (ODMTs) – a novel solid oral dosage form for paediatric use // Eur J Pharm Biopharm. – 2011. – Vol. 78, No. 3. – P. 462–469. DOI: 10.1016/j.ejpb.2011.02.005

20. Khan D., Kirby D., Bryson S., Shah M., Mohammed A.R. Development of an age-appropriate mini orally disintegrating carvedilol tablet with paediatric biopharmaceutical considerations // Pharmaceutics. – 2021. – Vol. 13, No. 6. – P. 831. DOI: 10.3390/pharmaceutics13060831

21. Lura A., Breitkreutz J. Manufacturing of mini-tablets. Focus and impact of the tooling systems // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2022 – Vol. 72. – P. 103357. DOI: 10.1016/j.jddst.2022.103357

22. Mitra B., Thool P., Meruva S., Aycinena J.A., Li J., Patel J., Patel K., Agarwal A., Karki S., Bowen W. Decoding the small size challenges of mini-tablets for enhanced dose flexibility and micro-dosing // Int J Pharm. – 2020. – Vol. 574. – P. 118905. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118905

23. Page S., Rode T., Breitkreutz J., Wagner-Hattler L. Minitablets current use and future opportunities – An APV course on manufacturing, packaging, characterization and use of minitablets // Eur J Pharm Biopharm. – 2024. – Vol. 199. – P. 114294. DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114294

24. Cho C.H., Kim J.Y., Park E.S. Utilization of a compaction simulator to formulate mini-tablets containing high dose of acyclovir // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2021. – Vol. 64. – P. 102602. DOI: 10.1016/j.jddst.2021.102602 Corrigendum // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2021. – Vol. 66. – P. 102820. DOI: 10.1016/j.jddst.2021.102820

25. Hellberg E., Westberg A., Appelblad P., Mattsson S. Evaluation of dissolution techniques for orally disintegrating mini-tablets // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2021. – Vol. 61. – P. 102191. DOI: 10.1016/j.jddst.2020.102191

26. Warnken Z., Trementozzi A., Martins P.P., Parekh J., Koleng J.J., Smyth H.D.C., Brunaugh A. Development of low-cost, weight-adjustable clofazimine mini-tablets for treatment of tuberculosis in pediatrics // Eur J Pharm Sci. – 2023. – Vol. 187. – P. 106470. DOI: 10.1016/j.ejps.2023.106470

27. Sabbatini B., Perinelli D.R., Palmieri G.F., Cespi M., Bonacucina G. Sodium lauryl sulfate as lubricant in tablets formulations: Is it worth? // Int J Pharm. – 2023. – Vol. 643. – P. 123265. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123265