Перспективы применения оригинального препарата на основе сукцината гексапептида с целью органопротекции при различных заболеваниях

Цель. Проанализировать и обобщить имеющиеся результаты экспериментальных и клинических научных исследований синтетических аналогов лей-энкефалина и оценить возможности расширения спектра применения оригинального препарата на основе сукцината гексапептида в перспективе у пациентов с заболеваниями различной этиологии.

Материалы и методы. Проведён анализ данных научной литературы в базах PubMed, eLibrary.ru и CyberLeninka. Глубина поиска составила 50 лет (с 1976 по 2024 гг.), список литературы включает 60 научных работ.

Результаты. Установлено, что благодаря антиоксидантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным свойствам, аналоги опиоидных пептидов широко применяются в России и за рубежом. Приведён ряд экспериментальных и клинических исследований, который доказывает, что агонисты δ-опиоидных рецепторов могут «смягчать» повреждения органов при самых разных заболеваниях, сопровождающихся оксидативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией. Установлено, что их дозозависимый регуляторный эффект реализуется при внутривенном, внутримышечном и интраназальном введении. Проанализирована терапевтическая эффективность аналогов лей-энкефалина на основе тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина и отражены перспективы использования в клинической практике нового оригинального отечественного лекарственного препарата Амбервин® Пульмо с включением солей янтарной кислоты.

Заключение. Информация о функциональных свойствах аналогов лейцин-энкефалина, представленная в обзоре научных публикаций, свидетельствует о широких перспективах применения лекарственных препаратов на основе тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина с включением соли янтарной кислоты в комплексной терапии различных заболеваний с целью органопротекции.

1. Crook H., Raza S., Nowell J., Young M., Edison P. Long covid-mechanisms, risk factors, and management // BMJ. – 2021. – Vol. 374. – P. n1648. DOI: 10.1136/bmj.n1648. Erratum in: BMJ. – 2021. – Vol. 374. – P. n1944. DOI: 10.1136/bmj.n1944

2. Chen R., Lan Z., Ye J., Pang L., Liu Y., Wu W., Qin X., Guo Y., Zhang P. Cytokine storm: the primary determinant for the pathophysiological evolution of COVID-19 deterioration // Front Immunol. – 2021. – Vol. 12. – P. 589095. DOI: 10.3389/fimmu.2021.589095

3. Osuchowski M.F., Winkler M.S., Skirecki T., Cajander S., Shankar-Hari M., Lachmann G., Monneret G., Venet F., Bauer M., Brunkhorst F.M., Weis S., Garcia-Salido A., Kox M., Cavaillon J.M., Uhle F., Weigand M.A., Flohé S.B., Wiersinga W.J., Almansa R., de la Fuente A., Martin-Loeches I., Meisel C., Spinetti T., Schefold J.C., Cilloniz C., Torres A., Giamarellos-Bourboulis E.J., Ferrer R., Girardis M., Cossarizza A., Netea MG., van der Poll T., Bermejo-Martín J.F., Rubio I. The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity // Lancet Respir Med. – 2021. – Vol. 9, No. 6. – P. 622–642. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00218-6

4. Carr R., Frings S. Neuropeptides in sensory signal processing // Cell and Tissue Research. – 2019. – Vol. 375, No. 1. – P. 217–225. DOI: 10.1007/s00441-018-2946-3

5. Zöllner C., Stein C. Opioids // Handb Exp Pharmacol. – 2007. – No. 177. – P. 31–63. DOI: 10.1007/978-3-540-33823-9_2

6. Toubia T., Khalife T. The Endogenous Opioid System: Role and Dysfunction Caused by Opioid Therapy // Clin Obstet Gynecol. – 2019. – Vol. 62, No. 1. – P. 3–10. DOI: 10.1097/GRF.0000000000000409

7. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog // J Pharmacol Exp Ther. – 1976. – Vol. 197, No. 3. – P. 517–532.

8. Lord J.A., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors // Nature. – 1977. – Vol. 267, No. 5611. – P. 495–499. DOI: 10.1038/267495a0

9. Dietis N., Rowbotham D.J., Lambert D.G. Opioid receptor subtypes: fact or artifact? // Br J Anaesth. – 2011. – Vol. 107, No. 1. – P. 8–18. DOI: 10.1093/bja/aer115

10. Bunzow J.R., Saez C., Mortrud M., Bouvier C., Williams J.T., Low M., Grandy D.K. Molecular cloning and tissue distribution of a putative member of the rat opioid receptor gene family that is not a mu, delta or kappa opioid receptor type // FEBS Lett. – 1994. – Vol. 347, No. 2–3. – P. 284–248. DOI: 10.1016/0014-5793(94)00561-3

11. Meunier J.C., Mollereau C., Toll L., Suaudeau C., Moisand C., Alvinerie P., Butour J.L., Guillemot J.C., Ferrara P., Monsarrat B., et al. Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor // Nature. – 1995. – Vol. 377, No. 6549. – P. 532–535. DOI: 10.1038/377532a0

12. Reinscheid R.K., Nothacker H.P., Bourson A., Ardati A., Henningsen R.A., Bunzow J.R., Grandy D.K., Langen H., Monsma F.J. Jr., Civelli O. Orphanin FQ: a neuropeptide that activates an opioidlike G protein-coupled receptor // Science. – 1995. – Vol. 270, No. 5237. – P. 792–794. DOI: 10.1126/science.270.5237.792

13. Shenoy S.S., Lui F. Biochemistry, Endogenous Opioids. – 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. – 2025.

14. Stein C. Opioid Receptors // Annu Rev Med. – 2016. – Vol. 67. – P. 433–451. DOI: 10.1146/annurev-med-062613-093100

15. Corder G., Castro D.C., Bruchas M.R., Scherrer G. Endogenous and Exogenous Opioids in Pain // Annu Rev Neurosci. – 2018. – Vol. 41. – P. 453–473. DOI: 10.1146/annurev-neuro-080317-061522

16. Peng J., Sarkar S., Chang S.L. Opioid receptor expression in human brain and peripheral tissues using absolute quantitative real-time RT-PCR // Drug Alcohol Depend. – 2012. – Vol. 124, No. 3. – P. 223–8. DOI: 10.1016/j.drugalcdep.2012.01.013

17. Сергалиева М.У., Цибизова А.А., Кринцова Т.А., Самотруева М.А. Опиоидные пептиды: физиологическая роль, молекулярные механизмы и фармакологическая активность // Российский журнал боли. – 2023. – Т. 21, № 3. – С. 43–49. DOI: 10.17116/pain20232103143

18. Shang Y., Filizola M. Opioid receptors: Structural and mechanistic insights into pharmacology and signaling // Eur J Pharmacol. – 2015. – Vol. 763, Pt. B. – P. – 206–213. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.05.012

19. Kaserer T., Lantero A., Schmidhammer H., Spetea M., Schuster D. μ Opioid receptor: novel antagonists and structural modeling // Sci Rep. – 2016. – Vol. 6. –P. 21548. DOI: 10.1038/srep21548

20. Bodnar R.J. Endogenous opiates and behavior: 2014 // Peptides. – 2016. – Vol. 75. – P. 18–70. DOI: 10.1016/j.peptides.2015.10.009

21. Pinaeva O.G., Sazonova E.N., Lebedko O.A. Correction of the negative effect of antenatal hypoxia on liver tissue homeostasis in newborn albino rats with opioid peptides // Bull Exp Biol Med. – 2016. – Vol. 162. – P. 203–206. DOI: 10.1007/s10517-016-3576-y

22. Dhaliwal A., Gupta M. Physiology, Opioid Receptor. – 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing. 2025.

23. Husain S. Delta Opioids: Neuroprotective Roles in Preclinical Studies // J Ocul Pharmacol Ther. – 2018. – Vol. 34, No. 1–2. – P. 119–128. DOI: 10.1089/jop.2017.0039

24. Chao D., Xia Y. Ionic storm in hypoxic/ischemic stress: can opioid receptors subside it? // Prog Neurobiol. – 2010. – Vol. 90, No. 4. – P. 439–470. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2009.12.007

25. Pattinson KT. Opioids and the control of respiration // Br J Anaesth. – 2008. – Vol. 100, No. 6. – P. 747–758. DOI: 10.1093/bja/aen094

26. van den Brink O.W., Delbridge L.M., Rosenfeldt F.L., Penny D., Esmore D.S., Quick D., Kaye D.M., Pepe S. Endogenous cardiac opioids: enkephalins in adaptation and protection of the heart // Heart Lung Circ. – 2003. – Vol. 12, No. 3. – P. 178–187. DOI: 10.1046/j.1444-2892.2003.00240.x

27. Tyagi A., Daliri E.B.M., Kwami Ofosu F., Yeon S.J., Oh D.H. Opioid peptides of food origin in human health: A review // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 22. – P. 8825. DOI: 10.3390/ijms21228825

28. Garg S., Nurgali K., Mishra V.K. Food Proteins as Source of Opioid Peptides-A Review // Curr Med Chem. – 2016. – Vol. 23, No. 9. – P. 893–910. DOI: 10.2174/0929867323666160219115226

29. Plein L.M., Rittner H.L. Opioids and the immune system – friend or foe // Br J Pharmacol. – 2018. – Vol. 175, No. 14. – P. 2717–2725. DOI: 10.1111/bph.13750

30. Tian J., Jiao X., Wang X., Geng J., Wang R., Liu N., Gao X., Griffin N., Shan F. Novel effect of methionine enkephalin against influenza A virus infection through inhibiting TLR7-MyD88-TRAF6-NF-κB p65 signaling pathway // Int Immunopharmacol. – 2018. – Vol. 55. – P. 38–48. DOI: 10.1016/j.intimp.2017.12.001

31. Гейн С.В., Тендрякова С.П. Агонисты μ-, δ-опиатных рецепторов в регуляции продукции IL-2, IL-4 и IFN-γ клетками периферической крови in vitro // Физиология человека. – 2015. – Т. 41, № 3. – С. 112–117. DOI: 10.7868/S0131164615030054

32. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Скворцова В.И. Опиоидергическая система иммунных клеток: новая фармакологическая мишень в терапии «цитокинового шторма» // Биомедицина. – 2020. – Т. 16, № 4. – С. 14–23. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-14-23

33. Zhang Y., Wang R., Shi W., Zheng Z., Wang X., Li C., Zhang S., Zhang P. Antiviral effect of fufang yinhua jiedu (FFYH) granules against influenza A virus through regulating the inflammatory responses by TLR7/MyD88 signaling pathway // J Ethnopharmacol. – 2021. – Vol. 275. – P. 114063. DOI: 10.1016/j.jep.2021.114063

34. Гейн С.В., Кадочникова Ю.А. Влияние эндоморфина-1 на функции эффекторных клеток врожденного иммунитета in vitro // Российский журнал иммунологии. – 2020. – Т. 23, № 2. – С. 119–124. DOI: 10.46235/1028-7221-371-EAI

35. Coccia R., Foppoli C., Blarzino C., De Marco C., Rosei M.A. Interaction of enkephalin derivatives with reactive oxygen species // Biochim Biophys Acta. – 2001. – Vo. 1525, No. 1-2. – P. 43–49. DOI: 10.1016/s0304-4165(00)00169-0

36. Gein S.V., Gen S.V., Baeva T.A. Endomorphins: structure, localization, immunoregulatory activity // Problems of Endocrinology. – 2020. – Vol. 66, No. 1. – P. 78–86. DOI: 10.14341/probl10364

37. Tang C.W., Feng W.M., Du H.M., Bao Y., Zhu M. Delayed administration of D-Ala2-D-Leu5-enkephalin, a delta-opioid receptor agonist, improves survival in a rat model of sepsis // Tohoku J Exp Med. – 2011. – Vol. 224, No. 1. – P. 69–76. DOI: DOI: 10.1620/tjem.224.69

38. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. – 2020. – Т. 16, № 4. – С. 44–51. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-44-51

39. Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Петрова Н.В., Нестеров М.С., Агельдинов Р.А., Зотова Л.В., Колоскова Е.М., Слободенюк В.В., Скворцова В.И. Лейтрагин подавляет экспрессию цитокинов, включая интерлейкин-6, в модели «цитокинового шторма» у мышей линии C57BL/6Y с индуцированным острым респираторным дистресс-синдромом // БИОМЕДИЦИНА. – 2020. – Vol. 16, No. 4. – P. 34–43. DOI: 10.33647/2074-5982-16-4-34-43

40. Переведенцева С.Е., Савинова Н.В., Трофимова С.Р. Влияние даларгина на показатели обмена коллагена в тканях крыс, подвергавшихся многократным стрессорным воздействиям. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. – 2022. – Т. 2. – С. 54–58. EDN: MXAFIW

41. Usenko O.Yu., Petrushenko V.V., Savolyuk S.I., Radyoga Ya.V., Grebenyuk D.I. Experimental estimation of the local application efficacy of biological stimulator for the soft tissues reparation in treatment of chronic gastric ulcers // Klin Khir. – 2016. – Vol. 9. – P. 62–65.

42. Pinaeva O.G., Lebed’ko O.A., Pinaev S.K., Sazonova E.N. Hepatoprotective Effect of Neonatal Administration of Non-Opioid Leu-Enkephalin Analogue in Adult Albino Rats Subjected to Antenatal Hypoxia // Bull Exp Biol Med. – 2019. – Vol. 167, No. 4. – P. 428–431. DOI: 10.1007/s10517-019-04542-9

43. Пинаева О.Г., Лебедько О.А., Пинаев С.К., Сазонова Е.Н. Влияние неонатального введения даларгина на морфометрические показатели гепатоцитов и свободнорадикальное окисление в организме белых крыс, перенесших антенатальную гипоксию // Дальневосточный медицинский журнал. – 2017. – № 3. – С. 67–71. EDN: ZIGBOF

44. Бебякова Н.А., Левицкий С.Н., Хромова А.В., Шабалина И.А., Командресова Т.М. Кардиоваскулярные эффекты даларгина в условиях острого стресса // Международный научно-исследовательский журнал. – 2014. – № 8(27). – С. 34–36. EDN: SMYZMD

45. Czyzyk T.A., Romero-Picó A., Pintar J., McKinzie J.H., Tschöp M.H., Statnick M.A., Nogueiras R. Mice lacking δ-opioid receptors resist the development of diet-induced obesity // FASEB J. – 2012. – Vol. 26, No. 8. – P. 3483–3492. DOI: 10.1096/fj.12-208041

46. Булгаков С.А. Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – Т. 26, № 3. – С. 103–112. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-103-112

47. Алексеенко С.А., Тимошин С.С., Болоняева Н.А. Влияние даларгина на репаративную способность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при различных гастроэнтерологических заболеваниях // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – № 3. – С. 24–28. EDN: NPFWDL

48. Болоняева Н.А., Животова Е.Ю., Флейшман М.Ю., Исаенко Л.П., Сазонова Е.Н., Алексеенко С.А., Тимошин С.С. Применение даларгина для профилактики и лечения НПВП-гастропатий // Дальневосточный Медицинский журнал. – 2005. – № 2. – С. 28–30. EDN: RXGIOV

49. Донцов А.В. Влияние даларгина на углеводный обмен больных ишемической болезнью сердца с метаболическим синдромом // Человек и его здоровье. – 2016. – № 1. – С. 21–25. EDN: VSZEFV

50. Гребенчиков О.А., Овезов А.М., Скрипкин Ю.В., Забелина Т.С., Улиткина О.Н., Луговой А.В., Приходько А.С., Рыжков А.Ю., Зиновкин Р.А. Синтетический аналог лей-энкефалина предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции in vitro // Общая реаниматология. – 2018. – Т. 14, № 2. – С. 60–68. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-2-60-68

51. Moisieieva N., Gulevskyy O., Gorina O. Effect of Leu-Enkephalin (Dalargin) on Apoptosis and Necrosis of Leukocytes after Cold Stress // Problems of Cryobiology and Cryomedicine. – 2022. – Vol. 32, No. 1. – P. 14–23. DOI: 10.15407/cryo29.03.246

52. Глазунова И.Б., Силина Л.В., Бобынцев И.И. Влияние даларгина на эффективность терапии атопического дерматита // Человек и его здоровье. – 2008. – № 3. – С. 22–26. EDN: JVIGDR

53. Магомедов М.А., Бурда Н.Г., Мисиков З.Ф., Рыжков А.Ю., Антонова В.В., Черпаков Р.А. Синтетический аналог лей-энкефалина при COVID-19 (проспективное клиническое исследование) // Общая реаниматология. – 2022. – Т. 18, № 4. – С. 11–19. DOI: 10.15360/1813-9779-2022-4-11-19.

54. Бебякова Н.А., Левицкий С.Н., Шабалина И.А. Влияние структурной модификации молекулы даларгина на вазоактивный эффект пептида при остром стрессе // Фундаментальные исследования. – 2011. – Т. 12, № 4. – С. 704–707. EDN: OULAOZ

55. Пизова Н.В. Производные янтарной кислоты в терапии цереброваскулярных заболеваний // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2010. – № 1. – С. 67–68. DOI: 10.14412/2074-2711-2010-74

56. Привалов А.А., Холманских Н.В., Обухов Н.Г., Свиридова Л.К. Применение реамберина в лечении больных с нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому типу // Вестник Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова. – 2006. – Т. 7, № 1. – С. 102–105. EDN: NTJNXR

57. Спичак И.И., Копытова Е.В. Применение полиионного раствора реамберина в медицине и опыт его использования в детской онкологии // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. –2018. – Т. 7, № 5. – С. 47–55. DOI: 10.17116/onkolog2018705147

58. Алашеев А.М., Ланцова Е.В. Эффективность применения Мексидола в комбинации с реваскуляризацией головного мозга в терапии ишемического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. – 2024. – Т. 124, № 3 2. – С. 67–74. DOI: 10.17116/jnevro202412403267

59. Балыкова Л.А., Радаева О.А., Заславская К.Я., Белый П.А., Павелкина В.Ф., Пятаев Н.А., Иванова А.Ю., Родоман Г.В., Костина Н.Э., Филимонов В.Б., Симакина Е.Н., Быстрицкий Д.А., Агафьина А.С., Корянова К.Н., Пушкарь Д.Ю. Эффективность и безопасность оригинального препарата на основе сукцината гексапептида в комплексной терапии COVID-19 у взрослых госпитализированных пациентов // Фармация и фармакология. – 2022. – Т. 10, № 6. – С. 573–588. DOI: 10.19163/2307-9266-2022-10-6-573-588

60. Радаева О.А., Балыкова Л.А., Пятаев Н.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Еремеев В.В., Таганов А.В., Белый П.А. Особенности динамики цитокинового статуса пациентов с COVID-19 на фоне применения препарата Амбервин® Пульмо // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2023. – Т. 12, № 4. – С. 17–24. DOI: 10.33029/2305- 3496-2023-12-4-17-24