Исследование фармакокинетики лекарственного препарата неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с острым инфарктом миокарда и ишемическим инсультом

Цель. Исследовать фармакокинетические параметры неиммуногенной стафилокиназы (Фортелизин®, ООО «СупраГен», Россия) у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST (ОИМпST) электрокардиограммы и у пациентов с ишемическим инсультом.

Материалы и методы. Клиническое исследование проведено у 50 пациентов с ОИМпST после однократного внутривенного введения препарата неиммуногенной стафилокиназы в дозе 15 мг и у 50 пациентов с ишемическим инсультом после однократного внутривенного введения препарата в дозе 10 мг. Определялись основные фармакокинетические параметры — период полувыведения, начальная концентрация, объём распределения, клиренс, а также площадь под фармакокинетической кривой.

Результаты. В результате исследования фармакокинетики неиммуногенной стафилокиназы было установлено, что после однократного внутривенного введения препарата в дозе 15 мг начальная концентрация составляла 7,1±2,7 мкг/мл, период полувыведения — 5,77±0,72 мин, клиренс — 0,33±0,04 л/мин, площадь под фармакокинетической кривой (AUC_0-t) — 42,9±3,2 мкг/мл*мин. После введения препарата в дозе 10 мг начальная концентрация составляла 2,8±0,3 мкг/мл, период полувыведения — 5,11±0,56 мин, клиренс — 0,35±0,06 л/мин, площадь под фармакокинетической кривой (AUC_0-t) — 28,5±3,6 мкг/мл*мин. Терминальный период полувыведения составил 32 мин в обоих вариантах дозирования.

Заключение. Установлено, что неиммуногенная стафилокиназа характеризуется коротким периодом полувыведения и высоким клиренсом, что обеспечивает безопасность применения препарата в клинической практике. Особенности фармакодинамики неиммуногенной стафилокиназы, связанные с ее взаимодействием с плазмином в толще тромба и последующей рециркуляцией высвобождающихся молекул препарата, позволяют использовать ее в низких дозах независимо от массы тела пациента, несмотря на короткий период полувыведения.

1. Hasdai D., Behar S., Wallentin L., Danchin N., Gitt A.K., Boersma E., Fioretti P.M., Simoons M.L., Battler A. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS) // European Heart Journal. – 2002. – Vol. 23, No. 15. – P. 1190–1201. DOI: 10.1053/euhj.2002.3193

2. Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell’Infarto Miocardico (GISSI) // Lancet. –1986. – Vol. 1, No. 8478. – P. 397–402.

3. Fox K.A., Goodman S.G., Klein W., Brieger D., Steg P.G., Dabbous O., Avezum A. Management of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Eur Heart J. – 2002. – Vol. 23, No. 15. – P. 1177–1189. DOI: 10.1053/euhj.2001.3081

4. Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Первый опыт терапии тромбоза отечественным фибринолизином // Кардиология. – 1962. – № 4. – С. 59–63.

5. Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent // Nature Medicine. – 1998. – Vol. 4, No. 3. – P. 279–284. DOI: 10.1038/nm0398-279

6. Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs // Am J Med. – 2000. – Vol. 109, No. 1. – P. 52–58. DOI: 10.1016/s0002-9343(00)00380-6

7. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Яровая Е.Б. Олейников В.Е., Васильева Е.Ю., Пономарев Э.А., Прибылов С.А., Комарова А.Г., Бобков В.В., Рабинович Р.М., Клейн Г.В., Шогенов З.С., Карабач Ю.В., Золкин В.Н., Кулабухов В.В., Кашталап В.В., Линев К.А., Стрябкова Г.И., Яснопольская Н.В., Толмачева В.Ю., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Панина Е.С., Соловьева Н.В., Рыбин Е.В., Фурман Н.В., Кулибаба Е.В., Макухин В.В., Колединский А.Г., Муллова И.С., Черепанова Н.А., Павлова Т.В., Саввинова П.П., Либов И.А., Игошин А.С., Богомазов И.Ю., Печерина Т.Б., Люднев Л.О., Власов П.Н., Авдеева И.В., Максимов Д.Б., Комиссарова Е.В., Иванов В.С., Вязова Н.Л., Вышлов Е.В., Куртасов Д.С., Куценко В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Терещенко С.Н., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Талибов О.Б., Семенов А.М., Семенов М.П., Иванов С.В., Ромашова Ю.А., Береговых В.В., Арчаков А.И., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕ // Российский кардиологический журнал. – 2024. – Т. 29, № 11. – С. 6157. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6157

8. Christner R.B., Boyle M.D. Role of staphylokinase in the acquisition of plasmin(ogen)-dependent enzymatic activity by staphylococci // Journal of Infection Disease. – 1996. – Vol. 173, No. 1. – P. 104–112. DOI: 10.1093/infdis/173.1.104.

9. Toul M., Nikitin D., Marek M., Damborsky J., Prokop Z. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase // ACS Catalysis. – 2022. – Vol. 12. – P. 3807–3814. DOI: 10.1021/acscatal.1c05042

10. Маркин C.С., Иванов С.В., Белецкий И.П., Захарова М.В., Пономарев Э.А., Арзамасцев Е.В. Оценка аллергизирующих и иммунотоксичных свойств рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы в доклинических и клинических исследованиях // Фармация и фармакология. – 2025. – № 13(1). – С. 31–44. DOI:10.19163/2307-9266-2025-13-1-31-44

11. Маркин С.С., Семенов А.М., Марков В.А., Низов А.А., Пономарев Э.А., Лебедев П.А. Клиническое исследование отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® (III фаза) // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2012. – № 1. – C. 105–110. EDN: OPPLCH

12. Марков В.А., Дупляков Д.В., Константинов С.Л.,Клейн Г.В., Аксентьев С.Б., Платонов Д.Ю., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Макаров Е.Л., Кулибаба Е.В., Юневич Д.С., Крицкая О.В., Баранов Е.А., Талибов О.Б., Герасимец Е.А. Фортелизин® в сравнении с Метализе® при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного исследования ФРИДОМ1 // Российский кардиологический журнал. – 2018. – № 11. – С. 110–116. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-11-110-116

13. Марков В.А., Дупляков Д.В., Константинов С.Л., Клейн Г.В., Аксентьев С.Б., Платонов Д.Ю., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Макаров Е.Л., Кулибаба Е.В., Юневич Д.С., Крицкая О.В., Баранов Е.А., Талибов О.Б., Куценко В.А., Орловский А.А., Вязова Н.Л., Колединский А.Г., Семенов А.М., Семенов М.П., Яровая Е.Б., Ускач Т.М., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Маркин С.С. Расширенные результаты применения лекарственного препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1 и реальной клинической практике // Российский кардиологический журнал. – 2022. – Т. 27, № 8. – С. 5178. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-5178

14. Collen D., De Cock F., Demarsin E., Jenné S., Lasters I., Laroche Y., Warmerdam P., Jespers L. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. III: Species variability of antibody binding patterns // Circulation. – 1997. – Vol. 95, No. 2. – P. 455–462. DOI: 10.1161/01.cir.95.2.455

15. Gusev E.I., Martynov M.Yu., Nikonov A.A., Shamalov N.A., Semenov M.P., Gerasimets E.A., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Archakov A.I., Markin S.S.; FRIDA Study Group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial // Lancet Neurology. – 2021. – Vol. 20, No. 9. – P.721–728. DOI: 10.1016/S1474-4422(21)00210-6

16. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Шамалов Н.А., Яровая Е.Б., Семенов М.П., Семенов А.М., Орловский А.А., Куценко В.А., Никонов А.А., Аксентьев С.Б., Юневич Д.С., Алашеев А.М., Андрофагина О.В., Бобков В.В., Хорошавина К.В., Горбачев В.И., Коробейников И.В., Грешнова И.В., Добровольский А.В., Елеманов У.А., Жуковская Н.В., Захаров С.А., Чирков А.Н., Корсунская Л.Л., Нестерова В.Н., Никонова А.А., Низов А.А., Гиривенко А.И., Пономарев Э.А., Попов Д.В., Прибылов С.А., Семихин А.С., Тимченко Л.В., Жадан О.Н., Федянин С.А., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Чуприна С.Е., Воробьев А.А., Арчаков А.И., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа — новый тромболитический препарат в лечении ишемического инсульта (результаты исследования ФРИДА) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2022. – Т. 122, № 7. – С. 56–65. DOI: 10.17116/jnevro202212207156

17. Collen D., Stockx L., Lacroix H., Suy R., Vanderschueren S. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. IV: Identification of variants with reduced antibody induction but intact potency // Circulation. – 1997. – Vol. 95, No. 2. – P. 463–472. DOI: 10.1161/01.cir.95.2.463

18. Cannon C.P., Gibson C.M., McCabe C.H., Adgey A.A., Schweiger M.J., Sequeira R.F., Grollier G., Giugliano R.P., Frey M., Mueller H.S., Steingart R.M., Weaver W.D., Van de Werf F., Braunwald E. TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10B Investigators // Circulation. – 1998. – Vol. 98, No. 25. – P. 2805–2014. DOI: 10.1161/01.cir.98.25.2805

19. Modi N.B., Fox N.L., Fong W.C., Danays T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tenecteplase: results from a phase II study in patients with acute myocardial infarction // J Clin Pharmacol. – 2000. – Vol. 40. – P. 508–515. DOI: 10.2165/00003088-200241150-00001

20. Wahlgren N., Ahmed N.,, Eriksson N., Aichner F., Bluhmki E., Dávalos A., Erilä T., Ford G.A., Grond M., Hacke W., Hennerici M.G., Kaste M., Köhrmann M., Larrue V., Lees K.R., Machnig T., Roine R.O., Toni D., Vanhooren G.; Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy Investigators. Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials: Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST) // Stroke. – 2008. – Vol. 39, No.12. P. 3316–3322. DOI: 10.1161/STROKEAHA.107.510768

21. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., von Kummer R., Davalos A., Meier D., Larrue V., Bluhmki E., Davis S., Donnan G., Schneider D., Diez-Tejedor E., Trouillas P. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators // Lancet. – 1998. – Vol. 352, No. 9136. – P. 1245–1251. DOI: 10.1016/s0140-6736(98)08020-9

22. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W., Jhamandas J.H., Madden K.P., Hamilton S. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke // JAMA. – 1999. – Vol. 282, No. 21. – P. 2019–2026. DOI: 10.1001/jama.282.21.2019

23. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E., Brozman M., Dávalos A., Guidetti D., Larrue V., Lees K.R., Medeghri Z., Machnig T., Schneider D., von Kummer R., Wahlgren N., Toni D.; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke // New England Journal of Medicine. – 2008. – Vol. 359, No. 13. – P. 1317–1329. DOI: 10.1056/NEJMoa0804656

24. Collen D., Van de Werf F. Coronary thrombolysis with recombinant staphylokinase in patients with evolving myocardial infarction // Circulation. – 1993. – Vol. 87, No. 6. – P. 1850–1853. DOI: 10.1161/01.cir.87.6.1850

25. Tanswell P., Modi N., Combs D., Danays T. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tenecteplase in fibrinolytic therapy of acute myocardial infarction // Clinical Pharmacokinetics. – 2002. – Vol. 41, No. 15. – P. 1229–1245. DOI: 10.2165/00003088-200241150-00001

26. Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., Дмитриева Н.Ю., Вознюк Я.М., Мусихина Н.А., Назарова О.А., Погорелова Н.А., Санабасова Г.К., Свиридова А.В., Сухарева И.В., Филинова А.С., Шилко Ю.В., Ширикова Г.А. Особенности реперфузионной стратегии лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда – РЕГИОН-ИМ // Кардиология. – 2024. – Т. 64, № 2 – С. 3–17. DOI:10.18087/cardio.2024.2.n2601

27. Stone G.W., Selker H.P., Thiele H., Patel M.R., Udelson J.E., Ohman E.M., Maehara A., Eitel I., Granger C.B., Jenkins P.L., Nichols M., Ben-Yehuda O. Relationship between infarct size and outcomes following primary PCI: patient-level analysis from 10 randomized trials // Journal of American College of Cardiology. – 2016. – Vol. 67, No. 14. – P. 1674–1683. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.01.069

28. Терещенко С.Н., Багненко С.Ф., Марков В.А., Мирошниченко А.Г., Серебренников И.И., Крылов С.О., Лищенко А.Н., Горбачева С.М., Кузнецов В.В., Остроумова Л.А., Ихаев А.Б., Дупляков Д.В., Чефранова Ж.Ю., Константинов С.Л., Вышлов Е.В., Пономарев Э.А., Рабинович Р.М., Петрушин М.А., Куценко В.А., Колединский А.Г., Вязова Н.Л., Стрябкова Г.И., Ускач Т.М., Миннуллин И.П., Гапонова Н.И., Труханова И.Г., Прохасько Л.В., Мухин С.И., Костылев В.В., Краузе О.В., Белова Л.П., Лесников Е.В., Жуков Г.П., Прибылов С.А., Фарсиянц А.В., Жиров А.В., Штегман О.А., Иванов В.Б., Тимощенко Е.С., Макаров Е.Л., Толстой О.А., Сачков Д.Ю., Карамова И.М., Рахматуллин А.Р., Костогрыз В.Б., Волков Е.С., Рукосуев Е.В., Юркин Е.П., Шахнович Р.М., Явелов И.С., Эрлих А.Д., Иванов С.В., Семенов А.М., Семенов М.П., Яровая Е.Б., Маркин С.С. Безопасность догоспитального тромболизиса неиммуногенной стафилокиназой у 51021 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: данные ФРИДОМ-регистра // Российский кардиологический журнал. – 2025. – Т. 30, № 6. – С. 6355. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6355.

29. Kirienko A.I., Leontyev S.G., Tereschenko S.H., Yavelov I.S., Shakhnovich R.M., Erlikh A.D., Talibov O.B., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Semenov M.P., Ivanov S.V., Beregovykh V.V., Archakov A.I., Markin S.S.; FORPE study group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE // Journal of Thrombosis and Haemostasis. – 2025. – Vol. 23, No. 2. – P. 657–667. DOI: 10.1016/j.jtha.2024.09.035

30. Терещенко С.Н., Яровая Е.Б., Леонтьев С.Г., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Ускач Т.М., Дупляков Д.В., Куценкo В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Семенов А.М., Семенов M.П., Иванов С.В., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа у пациентов с массивной тромбоэмболией легочных артерий промежуточно-высокого риска: протокол многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования ФОРПЕ-2 // Российский кардиологический журнал. – 2025. – Т. 30, № 2. – С. 6291. DOI: 10.15829/1560-4071-2025-6291.

31. Затевахин И.И., Чупин А.В., Карпенко А.А., Савелло А.В., Золкин В.Н., Яровая Е.Б., Куценко В.А., Иванов С.В., Семенов М.П., Семенов А.М., Маркин С.С. Интраартериальный тромболизис неиммуногенной стафилокиназой в сравнении с хирургическими методами лечения у пациентов с тромбозом артерий нижних конечностей различной степени ишемии: Протокол многоцентрового открытого рандомизированного клинического исследования ФОРАТ // Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. – 2025. – Т. 31, № 1. – С. 142–151. DOI: 10.33029/1027-6661-2025-31-2-33-41