ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМОВ АНТИУЛЬЦЕРОГЕННОГО ДЕЙСТВИЯ АГОНИСТОВ ВАНИЛОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (TRPV1) НА МОДЕЛИ ГАСТРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТОЙ

Тенденция роста числа пациентов с коморбидными заболеваниями сердечно-сосудистой и опорно-двигательной систем обуславливает широкое применение в клинической практике нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ацетилсалициловой кислотой (АСК) – одного из наиболее эффективных дезагрегантов. Однако применение лекарственных средств данной фармакологической группы существенно ограничено риском развития нежелательных реакций, особое место среди которых занимает ульцерогенное действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Цель исследования. Охарактеризовать механизмы антиульцерогенного действия агониста TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) ванилина на модели субхронической АСК-индуцированной гастропатии у крыс. Материалы и методы. Исследование проведено на 35 половозрелых нелинейных крысах-самцах, которых содержали в условиях вивария ГУ «ИМР им. С.П. Григорьева НАМН Украины». Гастропатию, индуцированную АСК, моделировали по стандартной методике, путем внутрижелудочного (в/ж) введения посредством орогастрального зонда суспензии АСК 150 мг/кг/день в течение 5 дней. Омепразол (50 мг/кг, в/ж) и ванилин (100 мг/кг, в/ж) вводили в виде суспензий за 60 мин до АСК. Дозы препаратов были заимствованы из литературных источников. В гомогенатах слизистой оболочки желудка (СОЖ) определяли концентрацию малонового диальдегида и активность каталаз. По соотношению активности каталазы (мкат/кг) и концентрации малонового диальдегида (МДА, мкмоль/кг) рассчитывали антиоксидантнорооксидантный индекс (АПИ). Содержание метаболитов NO в тканях желудка определяли по методике Miranda K.M. и соавт. Результаты и обсуждение. Превентивно-профилактическое применение ванилина (100 мг/кг) приводит к снижению интенсивности процессов перекисного окисления липидов в СОЖ, обусловленных действием АСК (150 мг/кг). На это указывало статистически достоверное (р≤0,05) уменьшение содержания МДА на 26,4% и повышение активности каталазы на 29,0% относительно показателей животных с АСК-индуцированной гастропатией без коррекции. Также применение ванилина привело к статистически достоверному (р≤0,05) повышению содержания метаболитов NO на 68,0% (841,4±35,95 ммоль/г) относительно показателей животных контрольной группы. При комбинированном применении ванилина и омепразола
была установлена статистически достоверная (р≤0,05) абсолютная нормализация уровня метаболитов NO (927,4±34,78 ммоль/г) в СОЖ, который соответствовал показателям интактных животных. Заключение. Проведенное исследование показало, что активация ванилоидных (капсаициновых) рецепторов вследствие применения TRPV1-агонистов, в частности ванилина, способна снижать ульцерогенное дайствие НПВП, в том числе АСК, что позволяет рассматривать агонисты TRPV1 как новый класс гастропротективных препаратов.

ванилоидные рецепторы, гастротоксичность, ванилин, ацетилсалициловая кислота, ульцерогенность, оксид азота

1. Шахматова О.О., Комаров А.Л. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА. ПОСЛЕДНИЕ НОВОСТИ О ДОЗАХ, ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ // Атмосфера. Новости кардиологии. 2011. № 3. С. 2–10.

2. Shim Y. K., Kim N. NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG AND ASPIRIN-INDUCED PEPTIC ULCER DISEASE // Korean J. Gastroenterol. 2016. No. 67. Р. 300–312. DOI: 10.4166/kjg.2016.67.6.300

3. Baigent C., Sudlow C., Collins R., Peto R. COLLABORATIVE META ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALS OF ANTIPLATELET THERAPY FOR PREVENTION OF DEATH, MYOCARDIAL INFARCTION, AND STROKE IN HIGH RISK PATIENTS: ANTITHROMBOTIC TRIALISTS’ COLLABORATION // British Medical Journal. 2002. No. 324. Р. 71–86. DOI: 10.1136/bmj.324.7329.71

4. Sung J.J., Lau J.Y., Ching J.Y., Wu J.C., Lee Y.T., Chiu P.W., Leung V.K., Wong V.W., Chan F.K. CONTINUATION OF LOW-DOSE ASPIRIN THERAPY IN PEPTIC ULCER BLEEDING // Annals of Internal Medicine. 2010. Vol. 152. No. 1. Р. 1–10. DOI: 10.7326/0003-4819-152-1-201001050-00179

5. Гладких Ф. В., Степанюк Н.Г. ВІНБОРОН: ПЕРШИЙ УКРАЇНСЬКИЙ ГАСТРОПРОТЕКТОР – АГОНІСТ ВАНІЛОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ (TRPV1) // Фармакологія та лікарська токсикологія. 2016. № 4–5 (50). С. 20–29. URL: http://pharmtox-j.org.ua/webfm_send/523

6. Зуфаров П. С., Якубов А.В., Салаева Д.Т. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОМЕПРАЗОЛА И ПАНТОПРАЗОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГАСТРОПАТИИ, ВЫЗВАННОЙ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ СРЕДСТВАМИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ // Лікарська справа. 2009. № 3/4. С. 44–49.

7. Гладких Ф. В., Степанюк Н.Г. СУЧАСНІ ШЛЯХИ ПОСЛАБЛЕННЯ УЛЬЦЕРОГЕННОСТІ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗАСОБІВ: ДОСЯГНЕННЯ, НЕВИРІШЕНІ ПИТАННЯ ТА ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ // Запорожский медицинский журнал. 2014. № 2. С. 82–86. URL: http://zmj.zsmu.edu.ua/article/view/25437/22932

8. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. ARE PROTON PUMP INHIBITORS ASSOCIATED WITH THE DEVELOPMENT OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA? A META-ANALYSIS // Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012. No. 5 (3). Р. 337–344. DOI: 10.1586/ecp.12.20

9. Drepper M.D., Spahr L., Frossard J.L. CLOPIDOGREL AND PROTON PUMP INHIBITORS – WHERE DO WE STAND IN 2012? // World J. Gastroenterol. 2012. No. 18 (18). Р. 2161–2171. DOI: 10.3748/wjg.v18.i18.2161

10. Bezabeh S., Mackey A.C, Kluetz P., Jappar D., Korvick J. ACCUMULATING EVIDENCE FOR A DRUGDRUG INTERACTION BETWEEN METHOTREXATE AND PROTON PUMP INHIBITORS // Oncologist. 2012. No. 17 (4). Р. 550–554. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0431

11. Goldstein J.L., Cryer B. GASTROINTESTINAL INJURY ASSOCIATED WITH NSAID USE: A CASE STUDY AND REVIEW OF RISK FACTORS AND PREVENTATIVE STRATEGIES // Drug, healthcare and patient safety. 2014. Vol. 7. P. 31–-41. DOI: 10.2147/dhps.s71976

12. Pellicano R. GASTROINTESTINAL DAMAGE BY NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS: UPDATED CLINICAL CONSIDERATIONS // Minerva Gastroenterol Dietol. 2014. No. 60 (4). Р. 255–261.

13. Garg A., Shoeb A., Moodahadu Subramanya L., Sharma A., Gandhi A., Akku S. AMTOLMETIN: A REAPPRAISAL OF NSAID WITH GASTROPROTECTION // Hindawi Publishing Corporation. Arthritis. 2016. Vol. 2016. Article ID 7103705. Р. 1–5. DOI: 10.1155/2016/7103705

14. Holzer P. LOCAL EFFECTOR FUNCTIONS OF CAPSAICIN-SENSITIVE SENSORY NERVE ENDINGS: INVOLVEMENT OF TACHYKININS, CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE AND OTHER NEUROPEPTIDES // Neuroscience. 1988. No. 24. Р. 739–768. DOI: 10.1016/0306-4522(88)90064-4

15. Holzer P. NEURAL EMERGENCY SYSTEM IN THE STOMACH // Gastroenterology. 1998. No. 114. Р. 823–839. DOI: 10.1016/S0016-5085(98)70597-9

16. Holzer P. TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL (TRP) CHANNELS AS DRUG TARGETS FOR DISEASES OF THE DIGESTIVE SYSTEM // Pharmacol. Ther. 2011. No. 131 (1). Р. 142–170. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2011.03.006

17. Geppetti P., Trevisani M. ACTIVATION AND SENSITISATION OF THE VANILLOID RECEPTOR: ROLE IN GASTROINTESTINAL INFLAMMATION AND FUNCTION // British Journal of Pharmacology. 2004. No.141. Р. 1313–1320. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705768

18. Berthoud H.R., Patterson L.M., Willing A.E., Mueller K., Neuhuber W.L. CAPSAICIN-RESISTANT VAGAL AFFERENT FIBERS IN THE RAT GASTROINTESTINAL TRACT: ANATOMICAL IDENTIFICATION AND FUNCTIONAL INTEGRITY // Brain Res. 1997. No. 746. Р. 195–206.

19. Mozsik G. CAPSAICIN AS A NEW ORALLY APPLICABLE GASTROPROTECTIVE AND THERAPEUTIC DRUG ALONE OR IN COMBINATION IN HUMAN HEALTHY SUBJECTS AND IN PATIENTS // Prog. Drug. Res. 2014. No. 68. Р. 209–258. DOI: 10.1007/978-3-0348-0828-6_9

20. Osama A. Shaikh Omar, Hassan M. Bukhari, Naser A. ElSawy, Eslam A. Header EFFICACY OF CAPSICUM FRUTESCENS IN CURING THE PEPTIC ULCER // International Journal of Pure and Applied Sciences and Technology. 2013. No. 15 (1). Р. 43–54.

21. Mozsik G., Omar M.E. Abdel-Salam, Koji Takeuchi. CAPSAICIN – SENSITIVE NEURAL AFFERENTATION AND THE GASTROINTESTINAL TRACT: FROM BENCH TO BEDSIDE. Publisher: InTech, Croatia, 2014. 320 p. DOI: 10.5772/57289

22. Katary M.A., Salahuddin А. GASTROPROTECTIVE EFFECT OF VANILLIN ON INDOMETHACININDUCED GASTRIC ULCER IN RATS: PROTECTIVE PATHWAYS AND ANTI-SECRETORY MECHANISM // Clin. Exp. Pharmacol. 2017. No. 7. Р. 232. DOI:10.4172/2161-1459.1000232

23. Степанюк Н.Г., Томашевський А.В., Степанюк А.Г., Коваль В.С. ХАРАКТЕРИСТИКА ГАСТРОПРОТЕКТОРНОЇ ДІЇ КОРВІТИНУ НА МОДЕЛІ АСПІРИНОВОЇ ГАСТРОПАТІЇ // Теоретична і експериментальна медицина. 2006. № 1. С. 70–73.

24. Pauls F.N., Wick A.N., MacKay E.M. AN ASSAY METHOD FOR ANTIULCER SUBSTANCES // Gastroenterology. 1947. No. 8. P. 774–782.

25. Шварц Г.Я., Сюбаев Р. Д. Методологические рекомендации по доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К., 2012. С. 746–758.

26. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1997. С. 66–68.

27. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. МЕТОД ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ КАТАЛАЗЫ // Лабораторное дело. 1988. № 1. С. 16–19.

28. Левицький А.П., Почтар В.М., Макаренко О.А., Гридіна Л.І. АНТИОКСИДАНТНО-ПРООКСИДАНТНИЙ ІНДЕКС СИРОВАТКИ КРОВІ ЩУРІВ З ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИМ СТОМАТИТОМ І ЙОГО КОРЕКЦІЯ ЗУБНИМ ЕЛІКСИРАМИ // Одеський медичний журнал. 2006. № 1. С. 22–25.

29. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D.A. A RAPID, SIMPLE SPECTROPHOTOMETRIC METHOD FOR SIMULTANEOUS DETECTION OF NITRATE AND NITRITE // Nitric Oxide. 2001. Vol. 5. No. 1. Р. 62–71. DOI: 10.1006/niox.2000.0319

30. Green L.C., Waqner D.A., Glogowski J., Skipper P.L., Wishnok J,S., Tannenbaum S.R. ANALYSIS OF NITRATE, NITRITE AND [15N] NITRATE IN BIOLOGICAL FLUIDS // Analyt. Biochem. 1982. Vol. 126. Р. 131–138. DOI: 10.1016/0003-2697(82)90118-X

31. Zar J.H. Biostatistical analysis (5th ed.). Englewood Cliffs N.J.: Prentice-Hall, 2010. 751 р.

32. Burdan F., Sek A., Burak B. LEVEL OF MALONDIALDEHYDE AFTER SHORT-TIME OMEPRAZOLE ADMINISTRATION // Med. Sci. Monit. 2001. Vol. 7. P. 89–92.

33. Domotor A. Сapsaicin-sensitive afferentation and human gastrointestinal tract: Doctoral (Ph.D) Dissertation. Science of Pharmacology Doctoral School “Optimalisation of drug”; Pеcs, 2014. 66 р.

34. Szabo I.L., Czimmer J., Mozsik G. CELLULAR ENERGETICAL ACTIONS OF “CHEMICAL” AND “SURGICAL” VAGOTOMY IN GASTROINTESTINAL MUCOSAL DAMAGE AND PROTECTION: SIMILARITIES, DIFFERENCES AND SIGNIFICANCE FOR BRAIN-GUT FUNCTION // Curr. Neuropharmacol. 2016. Vol. 14. No. 8. P. 901–913. DOI: 10.2174/1570159X14666160719121725

35. Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н., Едемская М.А. НЕСТЕРОИДНЫЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ С ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ – МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ? // Therapia. 2015. No. 7/8. С. 51–53.

36. Qandil A.M. PRODRUGS OF NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDS), MORE THAN MEETS THE EYE: A CRITICAL REVIEW // Int. J Mol Sci. 2012. No. 13. Р. 17244–17274. DOI: 10.3390/ijms131217244

37. Borhade N., Pathan A.R., Halder S., Karwa M., Dhiman M., Pamidiboina V., Gund M., Deshattiwar J.J., Mali S.V., Deshmukh N.J., Senthilkumar S.P., Gaikwad P., Tipparam S.G., Mudgal J., Dutta M.C., Burhan A.U., Thakre G., Sharma A., Deshpande S., Desai D.C., Dubash N.P., Jain A.K., Sharma S., Nemmani K.V., Satyam A. NO-NSAIDS. PART 3: NITRIC OXIDE-RELEASING PRODRUGS OF NON-STEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS // Chem. Pharm. Bull. 2012. No. 60 (4). Р. 465–481. DOI: 10.1248/cpb.60.465