ПРОТИВОЯЗВЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ДИНИТРАТА 2-ФЕНИЛ-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-А]БЕНЗИМИДАЗОЛА ПРИ ГЕЛИКОБАКТЕРОПОДОБНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

Поиск новых лекарственных средств, обеспечивающих эффективную и безопасную терапию кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, продолжает оставаться актуальной проблемой современной фармакотерапии. Одним из наиболее значимых патогенетических механизмов развития данных заболеваний является, ассоциированное с Helicobacter pylori, повреждение слизистой оболочки желудка.

Целью данного исследования явилось экспериментальное изучение противоязвенной активности субстанции 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо [1,2-а] бензимидазола (далее субстанция, производное бензимидазола) на модели геликобактероподобного повреждения слизистой желудка в сочетании с иммобилизационным стрессом.

Материалы и методы. Для моделирования повреждения слизистой оболочки экспериментальным животным (белые крысы-самцы линии Wistar) вводили 120 ммоль/л раствора аммиака после 24-часового иммобилизационного стресса. В качестве препаратов сравнения были выбраны официнальные противоязвенные средства, широко применяемые в клинической практике: ранитидин (30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг) и омепразол (3 мг/кг, 1 мг/кг и 0,3 мг/кг). Изучаемое соединение использовалось в дозах 30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг. Максимальные дозы препаратов сравнения рассчитывались исходя из максимальной суточной дозы для человека с учетом межвидового коэффициента пересчета. Максимальная доза исследуемого вещества была подобрана экспериментально. Для удобства дальнейших расчетов значения ЕD₅₀ был использован логарифмический диапазон доз. Все исследуемые объекты вводились внутрижелудочно с помощью атравматичного зонда.

Результаты и обсуждение. Установлено, что изучаемая субстанция достоверно относительно контрольных значений снижала площадь повреждения слизистой оболочки при моделировании геликобактероподобного повреждения, спровоцированного введением раствора аммиака на фоне ишемии слизистой желудка после 24-часовой иммобилизации. При этом, в группах животных, получавших производное бензимидазола в дозе 30 мг/кг, ингибирование образования эрозий достигло 78%, в то время как в группах, получавших ранитидин и омепразол 66% и 50% соответственно. Расчетные значения ЕD₅₀ для изучаемой субстанции составили 16,03 мг/кг, а для ранитидина – 15,99 мг/кг.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что изучаемое производное бензимидазола превосходит аналоги по способности подавлять изъязвление слизистой желудка, спровоцированное геликобактероподобным воздействием, что подтверждает актуальность дальнейшего исследования противоязвенной активности и разработки готовой лекарственной формы на его основе.

1. Krishna Prasad P.M., Avdhut K. Potent biological agent benzimidazole–a review // Int. J. of Pharmacy and Pharm. Sciences. 2016. Vol. 8. Is. 12. P. 22–33.

2. Shah K., Chhabra S., Shrivastava S.K., Mishra P. Benzimidazole: A promising pharmacophore // Med. Chem. Research. 2013. Vol. 22. Is. 11. P. 5077–5104.

3. Abu-Bakr S.M., Bassyouni F.A., Rehim M.A. Pharmacological evaluation of benzimidazole derivatives with potential antiviral and antitumor activity // Research on Chemical Intermediates. 2012. Vol. 38. Is. 9. P. 2523–2545.

4. Lutz P. Benzimidazole and its derivatives – from fungicides to designer drugs. A new occupational and environmental hazards // Medycyna pracy. 2012. Vol. 63. Is. 4. P. 505–513.

5. Keri R.S., Rajappa C.K., Patil S.A., Nagaraja B.M. Benzimidazole-core as an antimycobacterial agent // Pharmacological Reports. 2016. Vol. 68. Is. 6. P. 1254–1265.

6. Singh N., Pandurangan A., Ranaet K. Benzimidazole: A short review of their antimicrobial activities // Int. Current Pharm. J. 2012. Vol. 1. Is. 5. P.119–127.

7. Yadav S., Narasimhan B., Kaur H. Perspectives of Benzimidazole derivatives as anticancer agents in the new era // Anti-Cancer Agents in Med. Chem. 2016. Vol. 16. No. 11. P. 1403–1425.

8. Shrivastava N., Naim M.J., Alam Md.J. Benzimidazole Scaffold as Anticancer Agent: Synthetic Approaches and Structure–Activity Relationship // Archiv der Pharmazie. 2017. Vol. 350. Is. 6. Р. 1–80. DOI: 10.1002/ardp.201700040

9. Furtado L.F.V., de Paiva Bello A.C.P., Rabelo É.M.L. Benzimidazole resistance in helminths: From problem to diagnosis // Acta Tropica. 2016. No. 162. P. 95–102.

10. Achar K.C.S., Hosamani K.M. In-vivo analgesic and anti-inflammatory activities of newly synthesized benzimidazole derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2010. No. 45. Р. 2048–2054.

11. Gaba M., Singh S., Mohan C. Benzimidazole: an emerging scaffold for analgesic and anti- inflammatory agents // Eur. J. Med. Chem. 2014. No. 76. Р. 494–505.

12. Kim R.M., Chang J., Lins A.R. Discovery of potent, orally active benzimidazole glucagon receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. No. 18. P. 3701.

13. Perez-Villanueva J., Hernandez-Campos A., Yepez-Mulia L. Synthesis and antiprotozoal activity of novel 2-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}-1H-benzimidazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013. Vol. 23. Is.14. P. 4221–4224.

14. Ates-Alagoz Z. Antioxidant activities of retinoidal benzimidazole or indole derivatives in In vitro model systems // Current Med. Chem. 2013. Vol. 20. Is. 36. P. 4633–4639.

15. Vasil’ev P.M., Kalitin K.Yu., Spasov A.A. Prediction and study of anticonvulsant properties of benzimidazole derivatives // Pharm. Chem. J. 2017. Vol. 50. Is. 12. P. 775–780.

16. Jain Z.J., Kankate R.S., Chaudhari B.N., Kakad R.D. Action of benzimidazolo-piperazinyl derivatives on dopamine receptors // Med. Chem. Research. 2013. Vol. 22. Is. 2. P. 520–530.

17. Patil A., Ganguly S., Surana S. A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent // Rasayan J. Chem. 2008. Vol. 1. Is. 3. P. 447–460.

18. Sharma K., Dudhe A. A review on various heterocyclic moieties and their antitubercular activity // Biomedicine and Pharmacotherapy. 2011. Vol. 65. Is. 4. P. 244–251.

19. Галенко-Ярошевский П.А., Галенко-Ярошевский А.П., Анисимова В.А., Чемоданова П.С. Производные бензимидазола: местноанестезирующие свойства, механизмы действия, перспективы использования в офтальмологии // Монография. Краснодар: Просвещение_ЮГ. 2015. 781 с.

20. Microb Pathog. 2018 Jun 21. pii: S0882-4010(17)31766-7.

21. Патофизиология: учебник: в 2 т. / ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. 4-е изд., перераб. и доп. ГЭОТАР-Медиа, 2009. Т. 1. 848 с.

22. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. Хеликобактер-ассоциированная форма язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: проблемы терапии // Фарматека. 2011. № 2. С. 10–17.

23. Спасов А.А. Пат. Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка / RU 2395282; № 2008136173/15; заявл. 09.09.2008; опубл. 10.04.10. URL: http://www1.fips.ru/fips_servl/fips_servlet

24. Spasov A.A., Chernikov M.V., Speranskaya A.S., Zaichenko S.I. Effects of Misoprostol and Taurine on Monochloramine Ulcerogenesis in Rats // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006. Vol. 141. No. 3.

25. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / ред. А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев / М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

26. ГОСТ Р 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики (OECD Guide 1:1998, IDT). М.: Стандартинформ, 2015. 11 с.

27. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. N 199н "Об утверждении «Правил надлежащей лабораторной практики" (Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 августа 2016 г. N 43232) / Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти. N 37, 12.09.16

28. Adinortey M.B., Ansah C., Galyuon I., Nyarko A. In vivo models used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer // Ulcers. 2013. Vol. 2013. P. 1 –12. DOI: 10.1155/2013/796405