ИЗУЧЕНИЕ АНТИСЕКРЕТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ДИНИТРАТА 2-ФЕНИЛ-9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО[1,2-А] БЕНЗИМИДАЗОЛА МЕТОДОМ НЕПРЕРЫВНОЙ ПЕРФУЗИИ ЖЕЛУДКА КРЫС

Эффективная фармакотерапия кислотозависимых заболеваний ЖКТ на сегодняшний день остается актуальной проблемой современной гастроэнтерологии. В связи с этим, продолжается поиск новых лекарственных препаратов, обладающих выраженной антисекреторной активностью, с целью безопасного и эффективного контроля кислотопродукции.

Цель данного исследования – экспериментальное изучение антисекреторной активности субстанции и готовой лекарственной формы (ГЛФ) динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола.

Материалы и методы. Исследование антисекреторной активности выполняли методом непрерывной перфузии желудка крыс. Изучаемая субстанция вводилась в дозах 3, 10 и 30 мг/кг, а ГЛФ в дозах 13 и 26 мг/кг. В качестве объекта сравнения при исследовании антисекреторной активности субстанции исследуемого вещества была использована субстанция ранитидина (Sigma Аldrich, США), а в качестве препарата сравнения при изучении ГЛФ – Ранитидин (Хемофарм А.Д., Сербия). С целью определения стимулированной секреции непосредственно перед началом сбора образцов перфузата подкожно вводился гистамин в дозе 5 мг/кг. Содержание соляной кислоты в перфузате определялось титрованием 0,01М раствором натрия гидроксида. Величину кислотности определяли в пересчете на дебит-час соляной кислоты.

Результаты. Полученные экспериментальные данные показали, что изучаемая субстанция в дозе 30 мг/кг снижала базальную секрецию соляной кислоты на 54%, что достоверно превышало антисекреторное действие ранитидина в 1,8 раз. ГЛФ в дозе 26 мг/кг, достоверно относительно контроля и группы, получавшей ранитидин, снижала базальную секрецию желудочного сока на 33%. Субстанция в дозе 30 мг/кг достоверно подавляла стимулированную секрецию соляной кислоты на 80%, в то время как ранитидин на 56%. ГЛФ в дозе 26 мг/кг снижала стимулированную гистамином секрецию на 66%, а ранитидин на 52%, что статистически достоверно.

Заключение. Изучаемые субстанция и ГЛФ более эффективно подавляют базальную и превосходят антисекреторную активность Н2 -гистаминоблокатора ранитидина в условиях стимулированной гистамином секреции.

1. Фундаментальные основы кислотопродукции в желудке / И.В. Маев, Д. Н. Андреев, А.В. Заборовский // Медицинский совет. – 2018. – № 3. – с. 7–14. Doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-3-7-14

2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОтАР-Медиа, 2015. – 563 с.

3. Руководство по внутренней медицине / под ред. Г.П. Арутюнова, А.И. Мартынова, А.А. Спасского. – М.: ГЭОтАР-Медиа, 2015. – 800 с.

4. Schubert M.L. Physiologic, pathophysiologic,and pharmacologic regulation of gastric acidsecretion // Curr Opin Gastroenterol. – 2017. – 33(6). – P. 430–438. doi: 10.1097/MOG.0000000000000392.

5. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями / Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2014. – № 2. – С. 15–24.

6. Lassen A.T. Acid-related disorders and use ofantisecretory medication // Dan Med Bull. – 2007. – т. 54, №1. – P. 18–30.

7. Дозозависимая антисекреторная активность эзомепразола: результаты длительного мониторирования внутрижелудочного рН / С.А. Курилович, Е.А. чекалина, А.В. Белковец, Л.В. Щербакова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2016. – №3. – с. 33–40.

8. НПВП-индуцированная гастропатия: от понимания механизмов развития к разработке стратегии профилактики и лечения / Г.А. Карасёва // Медицинские новости. – 2012. – № 8. – С. 21–26.

9. Morgan D.R., Crowe S.E. Helicobacter pylori infection. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. – 10th ed. 2015: 856–884.

10. H2-блокаторы гистаминовых рецепторов в терапевтической практике / Ж.Л. Сухих // Рецепт. – 2006. – № 1 (45). – С. 61–63.

11. Эволюция лечения кислотозависимой патологии / С.М. ткач, А.Э. Дорофеев // Гастроэнтерология. – 2015. – №4 (58). – с. 94–100.

12. Fandriks L. Can famotidine and omeprazole be combined on a once-daily basis? / Fandriks L., Lonroth H., Pettersson A., Vakil N // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – 42. – 689–694.

13. Huang J.Q. Pharmacological and pharmacodynamic essentials of H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors for the practising physician / Huang J.Q., Hunt R.H. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2001. – 15. – 355–370.

14. Scarpignato C. The role of H2-receptor antagonists in the era of proton pump inhibitors / Scarpignato C., Galmiche J.P. Edited by Lundell L // Guidelines for Management of Symptomatic Gastro-oesophageal Reflux Disease. – Science Press, 1998. – Р. 55–66.

15. Современные взгляды на безопасность длительной терапии ингибиторами протонной помпы. Обзор литературы / В.А. Ахмедова, В.А. Ноздряков // РМЖ. – 2017. – №10. – с. 765–768.

16. Modlin I.M Edkins and a century of acid suppression / Modlin I., Sachs G., Wright N., Kidd M. // Digestion. – 2005. – № 72. – С. 129–145.

17. Salahuddin A. Benzimidazoles: A biologically active compounds / A. Salahuddin, M. Shaharyar, A. Mazumder // Arabian J. Chem. – 2017. – V. 10, Suppl. 1. – P. S157– S173. Doi: https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2012.07.017

18. Gaba M. Development of drugs based on imidazole and benzimidazole bioactive heterocycles: recent advances and future directions / M. Gaba, C. Mohan // Med. Chem. Res. – 2016. – № 25. – P. 173–210. Doi: https://doi. org/10.1007/s00044-015-1495-5.

19. Yadav G., Ganguly S. Structure activity relationship (SAR) study of benzimidazole scaffold for different biological activities: A mini-review / G. Yadav, S. Ganguly // Eur. J. Med. Chem. – 2015. – № 97. – P. 419–443. Doi: 10.1016/j.ejmech.2014.11.053.

20. Keri R.S. Comprehensive Review in Current Developments of Benzimidazole-Based Medicinal Chemistry / R.S. Keri, A. Hiremathad, S. Budagumpi, B.M. Nagaraja // Chem. Biol. Drug. Des. – 2014. – V. 5, №2. – P. 1–47. doi: 10.1111/cbdd.12462.

21. Липунова Г.Н. Фторсодержащие бензимидазолы и их [a]- и [b]гетероаннелированные производные: cинтез и биологическая активность / Г.Н. Липунова, Э.В. Носова, В.Н. чарушин // Химия гетероциклических соединений. – 2014. – №6. – С. 831–859.

22. Bansal Y. The therapeutic journey of benzimidazoles: A review / Y. Bansal, O. Silakari // Bioorganic & Medicinal Chemistry. – 2012. – № 20. – P. 6208–6236. doi: 10.1016/j. bmc.2012.09.013.

23. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. часть первая / под ред. А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев и др. // М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.

24. ГОСт Р 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. (OECD Guide 1:1998, IDT). – М.: Стандартинформ, 2015. – 11 с.

25. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 августа 2016 г. № 43232) // Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти, № 37, 12.09.16.

26. Sherifa M. Abu-Bakr, Bassyouni F.A.; Rehim, M.A. Pharmacological evaluation of benzimidazole derivatives with potential antiviral and antitumor activity // Research on Chemical Intermediates. – 2012. – V. 38, №9. – P. 2523–2545.

27. Keri R.S., Rajappa C.K., Patil S.A.; Nagaraja B.M. Benzimidazole-core as an antimycobacterial agent // Pharmacological Reports. – 2016. – V. 68, №6. – P. 1254– 1265. Doi: https://doi.org/10.1016/j.pharep.2016.08.002

28. Singh N., Pandurangan A., Rana K., Anand P., Ahmad A., Tiwari A.K. Benzimidazole: A short review of their antimicrobial activities // Int. Current Pharm. J. – 2012. – V. 1, №5. – P. 119–127. Doi: https://doi.org/10.3329/icpj.v1i5.10284

29. Shrivastava N., Naim M. J.; Alam Md. J., Nawaz F., Ahmed S., Alam O. Benzimidazole Scaffold as Anticancer Agent: Synthetic Approaches and Structure–Activity Relationship // Archiv der Pharmazie. – 2017. – V. 350, №6. doi: 10.1002/ardp.201700040

30. Furtado L.F.V., de Paiva Bello A.C.P.; Rabelo É.M.L. Benzimidazole resistance in helminths: From problem to diagnosis // Acta Tropica. – 2016. – V. 162. – P. 95–102. doi: 10.1016/j.actatropica.2016.06.021.

31. Gaba M., Singh S., Mohan C. Benzimidazole: an emerging scaffold for analgesic and anti- inflammatory agents // Eur. J. Med. Chem. – 2014. – V. 76. –Р. 494–505. doi: 10.1016/j. ejmech.2014.01.030.

32. Kim R.M., Chang J., Lins A.R., Brady E., Candelore M.R., Dallas-Yang Q., Ding V. Discovery of potent, orally active benzimidazole glucagon receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008. – V. 18. – P. 3701. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.05.072.

33. Gomez H.T., Nunez E.H., Rivera I.L., Alvarez J.G., Rivera R.C. Design, synthesis and in vitro antiprotozoal activity of benzimidazole-pentamidine hybrids // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008. – V. 18. – P. 3147. doi: 10.1016/j. bmcl.2008.05.009.

34. Ates-Alagoz Z. Antioxidant activities of retinoidal benzimidazole or indole derivatives in In vitro model systems // Current Med. Chem. – 2013. – Vol. 20, N36. – P. 4633–4639.

35. Jain Z.J., Kankate R.S., Chaudhari B.N., Kakad R.D. Action of benzimidazolo-piperazinyl derivatives on dopamine receptors // Med. Chem. Research. -2013. – V. 22, N2. – P. 520–530. https://doi.org/10.1007/s00044-012-0055-5

36. Patil A., Ganguly S., Surana S. A systematic review of benzimidazole derivatives as an antiulcer agent // Rasayan J. Chem. – 2008. – V. 1, N3. – P. 447–460.

37. Галенко-Ярошевский П.А., Галенко-Ярошевский А.П., Анисимова В.А., чемоданова П.С. Производные бензимидазола: местноанестезирующие свойства, механизмы действия, перспективы использования в офтальмологии. – Краснодар: Просвещение_ЮГ. – 2015. −781 с.