ИЗУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ СУБСТАНЦИИ 3-[2-(4-ФЕНИЛ-1- ПИПЕРАЗИНО)-2-ОКСОЭТИЛ]ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНА В СТРЕССОВЫХ УСЛОВИЯХ

Цель работы – изучение стабильности новой фармацевтической субстанции 3-[2-(4-фенил-1-пиперазино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-она под воздействием стресс-условий.

Материалы и методы. Исследование выполнено в соответствии с рекомендациями руководства ICH. Объектом исследования было ранее не изученное производное хиназолин-4(3Н)-она: 3-[2-(4-фенил-1-пиперазино)-2-оксоэтил] хиназолин-4(3Н)-он, синтезированное в Волгоградском государственном медицинском университете. Было использовано лабораторное оборудование: ВЭЖХ-хроматограф, ВЭЖХ-МС, центрифуга, электронные весы, рН-метр, термостат, лабораторные фильтры. Вычислительный эксперимент проводился на компьютере с процессором Intel Xeon E3-1230 с использованием программ ORCA 4.1. и GROMACS 2019.

Результаты. Изучено и определено влияние неблагоприятных факторов внешней среды, таких как: высокая температура, свет, действие окислителей, гидролиза в кислой и щелочной среде на стабильность исследуемого вещества. Результаты компьютерного прогнозирования стабильности были подтверждены с помощью ВЭЖХ и ВЭЖХ-МС, а также определены продукты деструкции субстанции в стрессовых условиях. Проведенные исследования показали, что исследуемое вещество стабильно к воздействию УФ-облучения при длине волны 365 нм, повышенной температуры (80°C), действию окислителей и нестабильно к гидролизу: в щелочной среде натрия гидроксида 1М происходит разрыв по амидной группе с образованием 2-(4-оксохиназолин-3-ил)уксусной кислоты и 1-фенилпиперазина; а в кислой среде кислоты хлористоводородной 1М также происходит деструкция, но она значительно снижается, предположительно, за счет протонирования и стабилизации третичных атомов азота в молекуле.

Заключение. Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что исследуемая субстанция 3-[2-(4-фенил-1-пиперазино)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он стабильна к агрессивным факторам внешней среды, за исключением гидролиза в щелочной среде, что в дальнейшем будет учитываться при составлении нормативной документации этой фармацевтической субстанции.

1. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Изд. XIV. Т. 1. – М., 2018. [Электронный ресурс]. http://feml.scsml.rssi.ru/feml

2. ICH guidelines, Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Revision 2), International Conference on Harmonization; 2003. [Электронный ресурс]. – https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific–guideline/ich-q-1-r2-stability-testing-new-drugsubstances-products-step-5_en.pdf

3. ICH Guidance, Q1C: Stability Testing for New Drug Dosage Forms, International Conference on Harmonization. 1996. [Электронный ресурс]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-1-c-stability-testingrequirements-new-dosage-forms-step-5_en.pdf

4. Existing Active Ingredients and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02 Rev. 1 corr), 2003. [Электронный ресурс]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003466.pdf

5. ICH Guidance, Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products, International Conference on Harmonization, 1998. [Электронный ресурс] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-1-b-photostability-testing-new-active-substancesmedicinal-products-step-5_en.pdf

6. FDA Guidance for Industry, INDs for Phase II and III Studies – Chemistry, Manufacturing and Controls Information, Food and Drug Administration, 2003. [Электронный ресурс]. – https://www.fda.gov/media/70822/download

7. Klauda, J.B., Venable, R.M., Freites, J.A., O’Connor, J.W., Tobias, D.J., Mondragon-Ramirez, C., Vorobyov, I., MacKerell, Jr., A.D., Pastor R.W. Update of the CHARMM All-Atom Additive Force Field for Lipids: Validation on Six Lipid Types // Journal of Physical Chemistry B. – 2010. – V. 114, No23. – Р. 7830–7843. DOI: 10.1021/jp101759q

8. Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Páll S., Smith J.C., Hess B., Lindahl E. GROMACS: High performance molecular simulations through multi–level parallelism from laptops to supercomputers // SoftwareX. – 2015. – V. 1–2. – P. 19–25. DOI: 10.1016/j.softx.2015.06.001.

9. Zoete V., Cuendet M. A., Grosdidier A., Michielin O. SwissParam: a Fast Force Field Generation Tool For Small Organic Molecules // Journal of Computational Chemistry. – 2011. – V. 32, No 11. – P. 2359–2368. DOI: 10.1002/jcc.21816.

10. Braga C., Travis K. P. A configurational temperature Nosé– Hoover thermostat // The Journal of Chemical Physics.–2005. – V. 123, No 11. – P.123. DOI: 10.1063/1.2013227.

11. Neese F. Software update: The ORCA program system, version 4.0 // Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science. – 2017. – Vol. 8, No 1.– P. e1327. DOI: 10.1002/wcms.1327.

12. Bäcktorp C., Örnskov E., Ottosson J., Evertsson E., Remmelgas J., Broo A. Experimental and Quantum Chemical Evaluations of Pyridine Oxidation Under Drug Development Stress Test Conditions // Journal of Pharmaceutical Sciences. –2015. – V. 104 (12). – P. 4355–4364. DOI: 10.1002/jps.24685

13. Szepesi G., Gazdag M., Mihályfi K. Selection of high– performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis // Journal of Chromatography A. – 1991. – V. 464. – P. 265–278. DOI:10.1016/s0021-9673(00)94245-6

14. Gazdag M., Szepesi G., Szeleczki E. Selection of high–performance liquid chromatographic methods in pharmaceutical analysis // Journal of Chromatography A. – 1988. – V. 454. – P. 83–94. DOI:10.1016/s0021-9673(00)88604-5

15. Carr G.P., Wahlich J.C. A practical approach to method validation in pharmaceutical analysis // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. – 1990. – V. 8 (8–12). – P. 613–618. DOI:10.1016/0731-7085(90)80090-c

16. Jenke D.R. Chromatographic method validation: a review of common practices and procedures // Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. – 1996. – V. 19 (5). – P. 719–736. DOI: 10.1080/10826079608005533

17. Iram F., Iram H., Iqbal A., Husain A. Forced Degradation Studies // Journal of Analytical & Pharmaceutical Research. – 2016. – V. 3, No 6. – P. 73. DOI: 10.15406/japlr.2016.03.00073

18. Blessy M., Patel R.D., Prajapati P.N., Agrawal Y.K. Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs – A review // Journal of Pharmaceutical Analysis. – 2014. – V. 4, No 3. – P. 159–165. DOI: 10.1016/j.jpha.2013.09.003

19. Alsante K.M., Ando A., Brown R., et al. The role of degradant profiling in active pharmaceutical ingredients and drug products // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2007. – V. 59, No1. – P. 29–37. DOI: 10.1016/j.addr.2006.10.006

20. Piechocki J.T., Thoma K. Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology, Informa Healthcare. – CRC Press, publ. 2019. – 445p.

21. Singh R, Rehman Z. Current trends in forced degradation study for pharmaceutical product development. Journal of Pharmaceutical Education and Research. 2012;3(1):54–63.