КОРРЕКЦИЯ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ СОЧЕТАННЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ ТРИМЕТАЗИДИНА И ОЧИЩЕННОЙ МИКРОНИЗИРОВАННОЙ ФЛАВОНОИДНОЙ ФРАКЦИЕЙ, А ТАКЖЕ ИХ КОМБИНАЦИЙ С МЕТИЛДОПОЙ

Цель. Провести исследование эффективности сочетанного применения триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией, а также их комбинаций с метилдопой в сравнении с монотерапией этими же препаратами при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих в условии экспериментальной преэклампсии.
Комплексный подход является наиболее эффективным способом терапии преэклампсии. Поэтому актуальной задачей современной фармакологии остается исследование эффективности новых лекарственных препаратов при комбинированном использовании, в том числе, и с препаратами, входящими в стандарты лечения.

Материалы и методы. Исследование проводилось в НИИ фармакологии живых систем ФГАОУ ВО НИУ БелГУ. Эксперимент проводили на 200 самках крыс линии Wistar, массой 250–300 г, у которых воспроизводили ADMA-подобную модель преэклампсии. Для оценки степени коррекции возникающих морфофункциональных нарушений использовали следующие параметры: артериальное давление, коэффициент эндотелиальной дисфункции, микроциркуляцию в плаценте, протеинурию, содержание жидкости в большом сальнике, морфометрические показатели плацентарных тканей и ростовесовых показателей плодов.

Результаты. Комбинированное применение триметазидина (Предуктал® МВ) 6 мг/кг и очищенной микронизированной флавоноидной фракции (Детралекс®) 260 мг/кг, а также их сочетаное применение с метилдопой (Допегит®) 86 мг/кг, приводит к более выраженному снижению артериального давления, по сравнению со снижением коэффициента эндотелиальной дисфункции в 2,22, 2,19 и 1,94 раза соответственно по отношению к «нелеченным» животным. Происходило повышение показателей микроциркуляции в плаценте в 2,35, 2,21 и 2,03 раза соответственно. Кроме этого, наблюдалось улучшение морфологических показателей в плаценте и плодов.

Заключение. Результаты проведенного исследования показали большую эффективность комплексного применения исследуемых препаратов при экспериментальной преэклампсии по сравнению с их монотерапией. Это свидетельствует о перспективности применения триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракциии в комплексной терапии преэклампсии и необходимости проведения дальнейших исследований в этом направлении. 

1. Hutcheon J.A., Lisonkova S., Joseph K.S. Epidemiology of pre-eclampsia and the other hypertensive disorders of pregnancy // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. – 2011. – Vol. 25. – No.4. – P. 391–403. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2011.01.006.

2. Say L., Chou D., Gemmill A., Tunçalp Ö., Moller A.B., Daniels J., Gülmezoglu A.M., Temmerman M., Alkema L. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis // Lancet Glob Health. 2014. – Vol. 2. – No.6. – P. 323–33. DOI: 10.1016/S2214-109X(14)70227-X.

3. Клинические рекомендации (протокол лечения). Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия // Москва, 2016. – 72 с.

4. Ghulmiyyah L., Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia // Semin Perinatol. – 2012. – Vol. 36. – No.1. – P. 56–9. DOI: 10.1053/j.semperi.2011.09.011.

5. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – No.9741. – P. 631–44. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60279-6.

6. Young B., Hacker M.R., Rana S. Physicians’ knowledge of future vascular disease in women with preeclampsia // Hypertens Pregnancy. – 2012. – Vol.31. – No.1. – P. 50–8. DOI: 10.3109/10641955.2010.544955.

7. Медведь В.И., Дуда Е.М. Преэклампсия в клинике экстрагенитальной патологии // Почки. – 2013. – № 3 (5). – С. 36–38.

8. Brewster J.A., Orsi N.M., Gopichandran N., Ekbote U.V., Cadogan E., Walker J.J. Host inflammatory response profiling in preeclampsia using an in vitro whole blood stimulation model // Hypertens Pregnancy. – 2008. – Vol. 27. – No.1. – P. 1–16. DOI: 10.1080/10641950701826067.

9. Ray A., Ray S. Epidural therapy for the treatment of severe pre-eclampsia in non labouring women // Cochrane Database Syst Rev. – 2017. – Vol. 11. – No.11. – P. CD009540. DOI: 10.1002/14651858.CD009540.pub2.

10. Babic I., Ferraro Z.M., Garbedian K., Oulette A., Ball C.G., Moretti F., Gruslin A. Intraplacental villous artery resistance indices and identification of placenta-mediated diseases // J Perinatol. – 2015. – Vol. 35. – No.10. – P. 793–8. DOI: 10.1038/jp.2015.85.

11. Vayssière C., Sentilhes L., Ego A., Bernard C., Cambourieu D., Flamant C., Gascoin G., Gaudineau A., Grangé G., Houfflin-Debarge V., Langer B., Malan V., Marcorelles P., Nizard J., Perrotin F., Salomon L., Senat M.V., Serry A., Tessier V., Truffert P., Tsatsaris V., Arnaud C., Carbonne B. Fetal growth restriction and intra-uterine growth restriction: guidelines for clinical practice from the French College of Gynaecologists and Obstetricians // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 2015. – Vol. 193. – P. 10–8. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2015.06.021.

12. Ховхаева П.А., Тютюнник Н.В., Красный А.М., Сергунина О.А., Тимофеева Л.А., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. Оксидативный стресс и экспрессия генов ферментов антиоксидантной защиты в плаценте при преэклампсии // Фарматека. – 2016. – Т. 316. – № 3 – С. 74–76.

13. Красный А.М., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Волгина Н.Е., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В., Беднягин Л.А. Окислительный стресс при преэклампсии и при нормальной беременности // Акушерство и гинекология. – 2016. – № 5. – С. 90–95.

14. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Рзаева А.А., Кинякин В.В. Патогенетическое обоснование дифференцированного подхода к ведению беременных с артериальной гипертензией и преэклампсией // Акушерство и гинекология. – 2013. – № 2. – С. 35–40.

15. Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Рзаева А.А., Кинякин В.В. Оценка эффективности терапии преэклампсии в зависимости от тяжести гестационной дисфункции эндотелия // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. – Т. 13. № 3. – С. 4–8.

16. Shamshirsaz A.A., Paidas M., Krikun G. Preeclampsia, hypoxia, thrombosis, and inflammation // J Pregnancy. – 2012. – Vol. 2012. – No.374047. DOI: 10.1155/2012/374047.

17. Zou Y., Zuo Q., Huang S., Yu X., Jiang Z., Zou S., Fan M., Sun L. Resveratrol inhibits trophoblast apoptosis through oxidative stress in preeclampsia-model rats // Molecules. – 2014. – Vol. 19. – No.12. – P. 20570–9. DOI: 10.3390/molecules191220570.

18. Stupakova E.G., Lazareva G.A., Gureev V.V. Correction of morphofunctional disturbances arising when modelling Preeclampsia with resveratrol and nicorandil // Research Results in Pharmacology. – 2018. – Vol. 4. – No.1. – P. 59–71. DOI:10.3897/rrpharmacology.4.25528

19. Гуреев В.В., Алехин С.А., Должиков А.А., Мостовой А.С. Коррекция ADMA-подобного гестоза в эксперименте // Курский научно-практический вестник Человек и его здоровье. – 2012. – № 1. – С. 14–19.

20. Yoshikawa K., Umekawa T., Maki S., Kubo M., Nii M., Tanaka K., Tanaka H., Osato K., Kamimoto Y., Kondo E., Ikemura K., Okuda M., Katayama K., Miyoshi T., Hosoda H., Ma N., Yoshida T., Ikeda T. Tadalafil Improves L-NG-Nitroarginine Methyl Ester-Induced Preeclampsia With Fetal Growth Restriction-Like Symptoms in Pregnant Mice // Am J Hypertens. – 2017. – Vol. 31. – No.1. – P. 89–96. DOI: 10.1093/ajh/hpx130.

21. Покровский М.В., Гуреев В.В., Должиков А., Полянская О.С., Мостовой А.С., Алехин С.А. Коррекция экспериментального гестоза тадалафилом // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. – 2012. – Т. 18. № 10–2 (129). – С. 146–151.

22. Анциферова О.Е., Юракова А.В., Локтева Т.И., Северинова О.В., Гуреев В.В. Комплексная оценка коррекции триметазидином морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2019. – Т. 18. – №1. – С. 103–108.

23. Анциферова О.Е., Гуреев В.В., Гуреева А.В., Авдеева Е.В., Михайлова Ю.А., Кузьмин Д.Б. Комплексная оценка коррекции очищенной микронизированной флавоноидной фракцией нарушений при ADMA-подобной преэклампсии в эксперименте // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2020. – Т. 6. – №1. – С. 78–93. DOI:10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-7

24. Antsiferova O.E., Yurakova A.V., Lukyanova Y.S., Gureev V.V., Korokin M.V., Gureeva A.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S. Correction of asymmetric dimethylarginine-like pre-eclampsia in rats by micronized purified flavonoids fraction // Drug Invention Today. – 2019. – Vol. 12. – No.11. – P. 2709–12.

25. Stupakova E.G., Lazareva G.A., Gureev V.V., Dolzhikova I.N., Zhilinkova L.A., Gureeva A.V. L-NAME-induced Preeclampsia: correction of functional disorders of the hemostasis system with Resveratrol and Nicorandil // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5. – No.2. – P. 1–12. DOI:10.3897/rrpharmacology.5.35316

26. Korokin M., Gureev V., Gudyrev O., Golubev I., Korokina L., Peresypkina A., Pokrovskaia T., Lazareva G., Soldatov V., Zatolokina M., Pobeda A., Avdeeva E., Beskhmelnitsyna E., Denisyuk T., Avdeeva N., Bushueva O., Pokrovskii M. Erythropoietin Mimetic Peptide (pHBSP) Corrects Endothelial Dysfunction in a Rat Model of Preeclampsia // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21. – No.18. – P. E6759. DOI: 10.3390/ijms21186759.

27. Gureev V.V., Pokrovskii M.V., Korokin M.V., Gudyrev O.S., Philippova O.V., Dolzhikov A.A., Lazareva G.A. Correction of ADMA-induced preeclampsia with use of tetrahydrobiopterin and selective inhibitor of arginase II ZB49-0010 // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. – 2015. – Vol. 6. – No.5. – P. 1538–1541.

28. Korokin M., Pokrovskiy M., Gudyrev O., Korokina L., Pokrovskaia T., Lazarev A., Philippenko N., Gureev V. Pharmacological correction of endothelial dysfunction in rats using e-NOS cofactors // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. – 2015. – Vol. 6. – P. 1548–1552.

29. Lokteva T.I., Rozhkov S., Gureev V.V., Gureeva A.V., Zatolokina M.A., Avdeeva E.V., Zhilinkova L.A., Prohoda E.E., Yarceva E.O. Correction of morphofunctional disorders of the cardiovascular system with asialized erythropoietin and arginase II selective inhibitors KUD 974 and KUD 259 in experimental preeclampsia // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6. – No.1. – P. 29–40. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.50851

30. Yalamati P., Bhongir A.V., Karra M., Beedu S.R. Comparative Analysis of Urinary Total Proteins by Bicinchoninic Acid and Pyrogallol Red Molybdate Methods // J Clin Diagn Res. – 2015. – Vol. 9. – No.8. – P. BC01–4. DOI: 10.7860/JCDR/2015/13543.6313.

31. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Иванова Л.Б., Карамышева В.И. Влияние производных ГАМК на антитромботическую функцию эндотелия и состояние микроциркуляции у животных с экспериментальным гестозом // Региональное кровообращение и микроциркуляция. – 2012. – T. 11. № 2(42). – С. 61–65.

32. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст] / М-во здравоохранения и соц. развития, Науч. центр экспертизы средств мед. применения; под ред. А.Н. Миронова [и др.]. – Москва: Гриф и К, 2012. – Ч. 1. – 944 с.

33. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ Res. – 2000. – Vol. 86. – No.5. – P. 580–8. DOI: 10.1161/01.res.86.5.580. PMID: 10720420.

34. Dalal J.J., Mishra S. Modulation of myocardial energetics: An important category of agents in the multimodal treatment of coronary artery disease and heart failure // Indian Heart J. – 2017. – Vol. 69. – No.3. – P. 393–401. DOI: 10.1016/j.ihj.2017.04.001.

35. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28. – No.9. – P. 1102–8. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm071.

36. Wei J., Xu H., Shi L., Tong J., Zhang J. Trimetazidine protects cardiomyocytes against hypoxia-induced injury through ameliorates calcium homeostasis // Chem Biol Interact. – 2015. – Vol. 236. – P. 47–56. DOI: 10.1016/j.cbi.2015.04.022.

37. Steggall A., Mordi I.R., Lang C.C. Targeting Metabolic Modulation and Mitochondrial Dysfunction in the Treatment of Heart Failure // Diseases. – 2017. – Vol. 5. – No.2. – P. 14. DOI: 10.3390/diseases5020014.

38. Shi W., Shangguan W., Zhang Y., Li C., Li G. Effects of trimetazidine on mitochondrial respiratory function, biosynthesis, and fission/fusion in rats with acute myocardial ischemia // Anatol J Cardiol. – 2017. – Vol. 18. – No.3. – P.175–181. DOI: 10.14744/AnatolJCardiol.2017.7771.

39. Mahfoudh-Boussaid A., Hadj Ayed Tka K., Zaouali M.A., Roselló-Catafau J., Ben Abdennebi H. Effects of trimetazidine on the Akt/eNOS signaling pathway and oxidative stress in an in vivo rat model of renal ischemia-reperfusion // Ren Fail. – 2014. – Vol. 36. – No.9. – P. 1436–42. DOI: 10.3109/0886022X.2014.949765.

40. Wu Q., Qi B., Liu Y., Cheng B., Liu L., Li Y., Wang Q. Mechanisms underlying protective effects of trimetazidine on endothelial progenitor cells biological functions against H2O2-induced injury: involvement of antioxidation and Akt/eNOS signaling pathways // Eur J Pharmacol. – 2013. – Vol. 707. – No.1–3. – P. 87–94. DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.03.027.

41. Danikiewicz A., Szkodziński J., Hudzik B., Korzonek-Szlacheta I., Gąsior M., Zubelewicz-Szkodzińska B. Effects of trimetazidine on interleukin-2 and interleukin-8 concentrations in patients with coronary artery disease // Can J Physiol Pharmacol. – 2017. – Vol. 95. – No.6. – P. 759–762. DOI: 10.1139/cjpp-2016-0424.

42. Szkodzinski J., Danikiewicz A., Hudzik B., Szewczyk M., Gąsior M., Zubelewicz-Szkodzinska B. Effect of trimetazidine on serum interleukin-6 and C-reactive protein concentrations in patients with stable coronary artery disease // J Biol Regul Homeost Agents. – 2015. – Vol. 29. – No.1. – P. 63–72.

43. Yoon J.W., Cho B.J., Park H.S., Kang S.M., Choi S.H., Jang H.C., Shin H., Lee M.J., Kim Y.B., Park K.S., Lim S. Differential effects of trimetazidine on vascular smooth muscle cell and endothelial cell in response to carotid artery balloon injury in diabetic rats // Int J Cardiol. – 2013. – Vol. 167. – No.1. – P. 126–33. DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.12.061.

44. Zhang L., Ding W.Y., Wang Z.H., Tang M.X., Wang F., Li Y., Zhong M., Zhang Y., Zhang W. Early administration of trimetazidine attenuates diabetic cardiomyopathy in rats by alleviating fibrosis, reducing apoptosis and enhancing autophagy // J Transl Med. – 2016. – Vol. 14. – No.1. – P. 309. DOI: 10.1186/s12967-016-0849-1.

45. Cтаценко М.Е., Фабрицкая С.В., Рындина Ю.А. Влияние терапии триметазидином на состояние магистральных сосудов и микроциркуляцию у больных ХСН и СД 2-го типа // Медицинский совет. – 2018. – №5. – С. 65–69.

46. Milinković I., Rosano G., Lopatin Y., Seferović P.M. The Role of Ivabradine and Trimetazidine in the New ESC HF Guidelines // Card Fail Rev. – 2016. – Vol. 2. – No.2. – P. 123–129. DOI: 10.15420/cfr.2016:13:1.

47. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л., Мазуров А.Л. Миокардиальный цитопротектор триметазидин МВ – препарат, повышающий эффективность лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца // Медицинский совет. – 2017. – №7. – С. 75–83.

48. Patel K., Gadewar M., Tahilyani V., Patel D.K. A review on pharmacological and analytical aspects of diosmetin: a concise report // Chin J Integr Med. – 2013. – Vol. 19. – No.10. – P. 792–800. DOI: 10.1007/s11655-013-1595-3.

49. Wei D., Ci X., Chu X., Wei M., Hua S., Deng X. Hesperidin suppresses ovalbumin-induced airway inflammation in a mouse allergic asthma model // Inflammation. – 2012. – Vol. 35. – No.1. – P. 114–21. DOI: 10.1007/s10753-011-9295-7.

50. Maneesai P., Bunbupha S., Potue P., Berkban T., Kukongviriyapan U., Kukongviriyapan V., Prachaney P., Pakdeechote P. Hesperidin Prevents Nitric Oxide Deficiency-Induced Cardiovascular Remodeling in Rats via Suppressing TGF-β1 and MMPs Protein Expression // Nutrients. – 2018. – Vol. 10. – No.10. – P. 1549. DOI: 10.3390/nu10101549.

51. Shaban N.Z., Ahmed Zahran A.M., El-Rashidy F.H., Abdo Kodous A.S. Protective role of hesperidin against γ-radiation-induced oxidative stress and apoptosis in rat testis // J Biol Res (Thessalon). – 2017. – Vol. 24. – P. 5. DOI: 10.1186/s40709-017-0059-x.

52. Ali T.M., Abo-Salem O.M., El Esawy B.H., El Askary A. The Potential Protective Effects of Diosmin on Streptozotocin-Induced Diabetic Cardiomyopathy in Rats // Am J Med Sci. – 2020. – Vol. 359. – No.1. – P. 32–41. DOI: 10.1016/j.amjms.2019.10.005.

53. Yarmolinsky L., Budovsky A., Yarmolinsky L., Khalfin B., Glukhman V., Ben-Shabat S. Effect of Bioactive Phytochemicals from Phlomis viscosa Poiret on Wound Healing // Plants (Basel). – 2019. – Vol. 8. – No.12. – P. 609. DOI: 10.3390/plants8120609.

54. Lin J.T., Chang Y.Y., Chen Y.C., Shen B.Y., Yang D.J. Molecular mechanisms of the effects of the ethanolic extract of Muntingia calabura Linn. fruit on lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory mediators in macrophages // Food Funct. – 2017. – Vol. 8. – No.3. – P. 1245–1253. DOI: 10.1039/c6fo01735e.

55. Ağır M.S., Eraslan G. The effect of diosmin against liver damage caused by cadmium in rats // J Food Biochem. – 2019. – Vol. 43. – No.9. – P. e12966. DOI: 10.1111/jfbc.12966.

56. Elhelaly A.E., AlBasher G., Alfarraj S., Almeer R., Bahbah E.I., Fouda M.M.A., Bungău S.G., Aleya L., Abdel-Daim M.M. Protective effects of hesperidin and diosmin against acrylamide-induced liver, kidney, and brain oxidative damage in rats // Environ Sci Pollut Res Int. – 2019. – Vol. 26. – No.34. – P. 35151–35162. DOI: 10.1007/s11356-019-06660-3.

57. Berkoz M. Diosmin suppresses the proinflammatory mediators in lipopolysaccharide-induced RAW264.7 macrophages via NF-κB and MAPKs signal pathways // Gen Physiol Biophys. – 2019. – Vol. 38. – No.4. – P. 315–324. DOI: 10.4149/gpb_2019010.

58. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Kamaev A.A., Zvyagina V.I., Krylov A.A. Éndoteliotropnye éffekty venotoniziruiushchikh preparatov pri lechenii bol’nykh s varikoznoĭ bolezn’iu [Endotheliotropic effects of venotonic drugs in treatment of patients with varicose veins]. Angiol Sosud Khir. – 2018. – Vol. 24. – No.4. – P. 72–74. Russian.

59. Gurfinkel’ I.I., Sasonko M.L., Talov N.A. Korrektsiia parametrov mikrotsirkuliatsii krovi i funktsii éndoteliia pri khronicheskoĭ venoznoĭ nedostatochnosti nizhnikh konechnosteĭ [Correction of blood microcirculation parameters and endothelial function in chronic venous insufficiency of lower limbs] // Angiol Sosud Khir. – 2017. – Vol. 23. – No.2. – P. 89–95. Russian.

60. Zudin A.M., Gritsenko A.G., Hadzhishvili I.T. Vozdeĭstvie diosmina i gesperidina na kapilliarnyĭ krovotok verkhnikh konechnosteĭ u patsientov s vtorichnym sindromom Reĭno [The effects of diosmin and hesperidin on capillary blood flow of upper limbs in patients with secondary Raynaud’s syndrome] // Khirurgiia (Mosk). – 2017. – Vol. 5. – P. 60–66. DOI: 10.17116/hirurgia2017560-66. Russian.

61. Paredes M.D., Romecín P., Atucha N.M., O’Valle F., Castillo J., Ortiz M.C., García-Estañ J. Moderate Effect of Flavonoids on Vascular and Renal Function in Spontaneously Hypertensive Rats // Nutrients. – 2018. – Vol. 10. – No.8. – P. 1107. DOI: 10.3390/nu10081107.

62. Paredes M.D., Romecín P., Atucha N.M., O’Valle F., Castillo J., Ortiz M.C., García-Estañ J. Beneficial Effects of Different Flavonoids on Vascular and Renal Function in L-NAME Hypertensive Rats // Nutrients. – 2018. – Vol. 10. – No.4. – P. 484. DOI: 10.3390/nu10040484.

63. Liu X., Zhang X., Zhang J., Kang N., Zhang N., Wang H., Xue J., Yu J., Yang Y., Cui H., Cui L., Wang L., Wang X. Diosmin protects against cerebral ischemia/reperfusion injury through activating JAK2/STAT3 signal pathway in mice // Neuroscience. – 2014. – Vol. 268. – P. 318–27. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.03.032.

64. Kilicoglu S.S., Tanrikulu Y., Kismet K., Devrim E., Erel S., Tanrikulu C.S., Aydogan A., Tasova V., Sabuncuoglu M.Z., Kilicoglu B. The effect of diosmin on pancreatic injury induced by hepatic ischemia reperfusion in rats // Bratisl Lek Listy. – 2013. – Vol. 114. – No.3. – P. 119–24. DOI: 10.4149/bll_2013_026.

65. Mastantuono T., Battiloro L, Sabatino L., Chiurazzi M., Di Maro M., Muscariello E., Colantuoni A., Lapi D. Effects of Citrus Flavonoids Against Microvascular Damage Induced by Hypoperfusion and Reperfusion in Rat Pial Circulation // Microcirculation. – 2015. – Vol. 22. – No.5. – P. 378–90. DOI: 10.1111/micc.12207.

66. Mansilha A., Sousa J. Pathophysiological Mechanisms of Chronic Venous Disease and Implications for Venoactive Drug Therapy // Int J Mol Sci. – 2018. – Vol. 19. – No.6. – P. 1669. DOI: 10.3390/ijms19061669.

67. Cacchio A., Di Carlo G., Vincenza C., De Blasis E. Effectiveness and safety of a mixture of diosmin, coumarin and arbutin (Linfadren®) in addition to conventional treatment in the management of patients with posttrauma/surgery persistent hand edema: a randomized controlled trial // Clin Rehabil. – 2019. – Vol. 33. – No.5. – P. 904–912. DOI: 10.1177/0269215519829797.

68. Cacchio A., Prencipe R., Bertone M., De Benedictis L., Taglieri L., D’Elia E., Centoletti C., Di Carlo G. Effectiveness and safety of a product containing diosmin, coumarin, and arbutin (Linfadren®) in addition to complex decongestive therapy on management of breast cancer-related lymphedema // Support Care Cancer. – 2019. – Vol. 27. – No.4. – P. 1471–1480. DOI: 10.1007/s00520-018-4514-5.

69. Feldo M., Wójciak-Kosior M., Sowa I., Kocki J., Bogucki J., Zubilewicz T., Kęsik J., Bogucka-Kocka A. Effect of Diosmin Administration in Patients with Chronic Venous Disorders on Selected Factors Affecting Angiogenesis // Molecules. – 2019. – Vol. 24. – No.18. – P. 3316. DOI: 10.3390/molecules24183316.

70. Дроговоз С.М., Штрыголь С.Ю., Щекина Е.Г., Матвеева Е.В., Волощук Н.И., Тржецинский С.Д., Заморский И.И., Олещук А.М., Подплетняя Е.А., Штробля А.Л., Иванцик Л.Б., Дроговоз В.В. Фармакология в помощь врачу, провизору и студенту // Х.: Титул. – 2018. – 640 с.

71. Xu B., Charlton F., Makris A., Hennessy A. Antihypertensive drugs methyldopa, labetalol, hydralazine, and clonidine improve trophoblast interaction with endothelial cellular networks in vitro // J Hypertens. – 2014. – Vol. 32. – No.5. – P. 1075–83; discussion 1083. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000134.

72. Xu B., Bobek G., Makris A., Hennessy A. Antihypertensive methyldopa, labetalol, hydralazine, and clonidine reversed tumour necrosis factor-α inhibited endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial-trophoblast cellular networks // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 2017. – Vol. 44. – No.3. – P. 421–427. DOI: 10.1111/1440-1681.12712.