СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ COVID-19 НА ОСНОВАНИИ МЕТОДИК АТРИБУТИВНОЙ СТАТИСТИКИ И АНАЛИЗА МЕЖЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Тяжелые и критические формы COVID-19 сопровождаются развитием «цитокинового шторма», который характеризуется повышенной секрецией провоспалительных цитокинов. Поэтому одной из ведущих стратегий лечения пациентов с тяжелыми формами COVID-19 является снижение концентрации провоспалительных цитокинов и нивелирование их действия на организм пациента. Среди лекарственных препаратов, направленных на снижение концентрации провоспалительных цитокинов, нашли применение при COVID-19 ингибиторы ИЛ-6, ИЛ-1, ингибиторы JAK и системные глюкокортикостероиды. Все эти лекарственные препараты в настоящее время назначаются off-label.

Цель – сравнительный анализ по данным литературных источников, представленных в PubMed, клинической эффективности и безопасности использования ингибиторов ИЛ-6, ИЛ-1, JAK и системных глюкокортикостероидов в терапии тяжелых форм COVID-19.

Материалы и методы. Материалами для проведения сравнительного анализа послужили данные литературных источников в системе PubMed, посвященные исследованиям использования системного глюкокортикостероида дексаметазона, ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба, ингибитора ИЛ-1 анакинры и ингибитора JAK – руксолинитиб в терапии тяжелых форм COVID-19. Анализ проводили путем статистической оценки влияния лекарственных препаратов на показатель выживаемости в течение 28 дней среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. В качестве статистического инструмента были использованы методики атрибутивной статистики. Оценку безопасности использования лекарственных препаратов проводили путем анализа потенциальных лекарственных взаимодействий. Информацию о потенциальных взаимодействиях лекарственных препаратов получали на специализированном сайте – Drugs.com. Knowmore. Besure (https://www.drugs.com/interaction/list/).

Результаты. В ходе проведенного анализа установлено, что наибольшие показатели эффективности имеет тоцилизумаб, далее следует дексаметазон. Показатель атрибутивной эффективности и значения 95% доверительный интервал для обоих лекарственных препаратов оказался статистически значимым. Показатели относительной и популяционной атрибутивной эффективностей также выше для тоцилизумаба, однако, 95% доверительный интервал этих показателей попадают в область статистически незначимых значений, что требует дополнительных подтверждений их эффективности. Согласно полученным данным, эффективность использования тоцилизумаба выше эффективности других сравниваемых лекарственных препаратов. NNT (дексаметазон) – 32; NNT (тоцилизумаб) – 4, NNT (руксолитиниб) – 7; NNT (анакинра) – 35.

Заключение. Выбор лекарственного препарата должен осуществляться исходя из состояния пациента, сопутствующих заболеваний и используемых в терапии лекарственных препаратов с целью минимизации риска нежелательных межлекарственных взаимодействий. Для ингибитора ИЛ-1 анакинры на фоне самой низкой эффективности среди сравниваемых лекарственных препаратов установлена высокая эффективность для пациентов с сопутствующими гепатобилиарными расстройствами и ДВС-синдромом, что делает ее препаратом выбора среди пациентов с данными состояниями и заболеваниями при развитии «цитокинового шторма».

1. Huang X., Wei F., Hu L., Wen L., Chen K. Epidemiology and Clinical Characteristics of COVID-19 // Arch Iran Med. – 2020. – Vol. 23. – No.4. – P. 268–271. DOI: 10.34172/aim.2020.09.

2. Zhai P., Ding Y., Wu X., Long J., Zhong Y., Li Y. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19 // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – Vol. 55. – No.5. – P. 105955. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.1059555.

3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. – Vol. 323. – No.13. – P. 1239–1242. DOI: 10.1001/jama.2020.2648.

4. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., Wu Y., Zhang L., Yu Z., Fang M., Yu T., Wang Y., Pan S., Zou X., Yuan S., Shang Y. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir Med. – 2020. – Vol. 8. – No.5. – P. 475–481. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

5. Ye Q, Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the Cytokine Storm’ in COVID-19 // J Infect. – 2020. – Vol. 80. – No.6. – P. 607–613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037

6. RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L., Staplin N., Brightling C., Ustianowski A., Elmahi E., Prudon B., Green C., Felton T., Chadwick D., Rege K., Fegan C., Chappell L.C., Faust S.N., Jaki T., Jeffery K., Montgomery A., Rowan K., Juszczak E., Baillie J.K., Haynes R., Landray M.J. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 // N Engl J Med. – 2021. – Vol. 384, No.8. – P. 693–704. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.

7. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P., Golob J.L., Gandhi T.N., Wang L., Zhou N., Petty L.A., Baang J.H., Dillman N.O., Frame D., Gregg K.S., Kaul D.R., Nagel J., Patel T.S., Zhou S., Lauring A.S., Hanauer D.A., Martin E., Sharma P., Fung C.M., Pogue J.M. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 // Clin Infect Dis. – 2020:ciaa954. DOI: 10.1093/cid/ciaa954.

8. Shakoory B., Carcillo J.A., Chatham W.W., Amdur R.L., Zhao H., Dinarello C.A., Cron R.Q., Opal S.M. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced Mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial // Crit Care Med. – 2016. – Vol. 44. – No.2. – P. 275–81. DOI: 10.1097/CCM.0000000000001402.

9. Cao Y., Wei J., Zou L., Jiang T., Wang G., Chen L., Huang L., Meng F., Huang L., Wang N., Zhou X., Luo H., Mao Z., Chen X., Xie J., Liu J., Cheng H., Zhao J., Huang G., Wang W., Zhou J. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. – 2020. – Vol. 146. – No.1. – P. 137–146.e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019.

10. Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E., Briegel J., Keh D., Kupfer Y. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. – 2015. – No.12. – P. CD002243. DOI: 10.1002/14651858.CD002243.pub3

11. WHO Living Guidance: Corticosteroids for COVID-19; URL:2020https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1

12. Zhang C., Wu Z., Li J.W., Zhao H., Wang G.Q. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality // Int J Antimicrob Agents. – 2020. – Vol. 55. – No.5. – P. 105954. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.

13. Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S., Marotto D., Ardizzone S., Rizzardini G., Antinori S., Galli M. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? // Clin Exp Rheumatol. – 2020. – Vol. 38. – No.2. – P. 337–342.

14. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., Sanchez E., Tattersall R.S., Manson J.J.; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. – 2020. – Vol. 395. – No.10229. – P. 1033–1034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

15. Jiang Y., Li J., Teng Y., Sun H., Tian G., He L., Li P., Chen Y., Guo Y., Li J., Zhao G., Zhou Y., Sun S. Complement Receptor C5aR1 Inhibition Reduces Pyroptosis in hDPP4-Transgenic Mice Infected with MERS-CoV // Viruses. – 2019. – Vol. 11. – No.1. – P. 39. DOI: 10.3390/v11010039.

16. Yuan J., Zou R., Zeng L., Kou S., Lan J., Li X., Liang Y., Ding X., Tan G., Tang S., Liu L., Liu Y., Pan Y., Wang Z. The correlation between viral clearance and biochemical outcomes of 94 COVID-19 infected discharged patients // Inflamm Res. – 2020. – Vol. 69. – No.6. – P. 599–606. DOI: 10.1007/s00011-020-01342-0.

17. Lu C.C., Chen M.Y., Lee W.S., Chang Y.L. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far // J Chin Med Assoc. – 2020. – Vol. 83. – No.6. – P. 534–536. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000318

18. Cellina M., Orsi M., Bombaci F., Sala M., Marino P., Oliva G. Favorable changes of CT findings in a patient with COVID-19 pneumonia after treatment with tocilizumab // DiagnInterv Imaging. – 2020. – Vol. 101. – No.5. – P. 323–324. DOI: 10.1016/j.diii.2020.03.01