ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-НТ_2А-АНТАГОНИСТА ПРОИЗВОДНОГО 2-МЕТОКСИФЕНИЛ-ИМИДАЗОБЕНЗИМИДАЗОЛА СОЕДИНЕНИЯ РУ-31 И ЦИПРОГЕПТАДИНА В СРАВНЕНИИ С ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМ

Мигрень и ее коморбидные состояния патогенетически ассоциированы со многими факторами, в том числе и с гемореологическими нарушениями. Перспективным в отношении профилактики и лечения мигренозных атак и сопутствующих патологий является класс препаратов с 5-НТ_2А-антагонистическим механизмом действия.

Цель. Изучение и сравнение гемореологической активности противомигренозных средств антагонистов 5-НТ_2А-рецепторов ципрогептадина и нового средства, завершившего доклинические исследования производного 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-(4-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]бензимидазола соединения РУ-31.

Материалы и методы. Изучение гемореологической активности соединения РУ-31 и ципрогептадина проводили с использованием экспериментальной модели гипертермии крови кроликов in vitro. В качестве препарата сравнения использовался пентоксифиллин. В ходе работы регистрировались параметры вязкости крови, агрегации и деформируемости эритроцитов.

Результаты. Установлено, что соединение РУ-31 в концентрации 1 мкМ снижает вязкость крови на 17% при высоких скоростях сдвига, что по уровню активности сопоставимо с пентоксифиллином в концентрации 100 мкМ. Ципрогептадин в концентрации 1 мкМ также вызывает общую тенденцию снижения вязкости крови при высоких скоростях сдвига, уступая по активности соединению РУ-31 и пентоксифиллину. Соединение РУ-31 в концентрации 1 мкМ оказывает выраженное действие на агрегационную способность эритроцитов в аутологичной плазме, снижая показатель агрегации на 70%, при этом, по уровню активности, не уступая препарату сравнения пентоксифиллину в концентрации 100 мкМ и превосходя препарат ципрогептадин. Для соединения РУ-31 и ципрогептадина не показано значимого влияния на деформируемость эритроцитов.

Заключение. Выявлена способность ципрогептадина и соединения РУ-31 оказывать влияние на реологические свойства крови путём снижения вязкости крови и агрегации эритроцитов.

1. Harriott A.M., Barrett K.M. Dissecting the association between migraine and stroke // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2015. - Vol. 15. - No.3. - P. 5. https://doi.org/10.1007/s11910-015-0530-8.

2. Гайнетдинова Д.Д., Тухфатуллина С.И. Клиническое и допплерографическое обследование женщин с цефалгией и антифосфолипидным синдромом // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2019. - Т. 119. - №. 7. - С. 48-53.

3. Табеева Г.Р. Мигрень и инсульт // Consilium Medicum. - 2010. - Т. 12. - №. 2. - С. 17-22.

4. Raut S., Singh U., Sarmah D., Datta A., Baidya F., Shah B., Bohra M., Jagtap P., Sarkar A., Kalia K., Borah A., Dave K.R., Yavagal D.R., Bhattacharya P. Migraine and Ischemic Stroke: Deciphering the Bidirectional Pathway // ACS Chem Neurosci. - 2020. - Vol. 11. - No.11. - P. 1525-1538. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00137.

5. Садоха К.А., Евстигнеев В.В., Головко А.М., Кистень О.В. Мигренозный инсульт: миф или реальность // Медицинские новости, 2019. №. 1. С. 12-18.

6. Табеева Г.Р. Цереброваскулярные расстройства, ассоциированные с мигренью // Медицинский совет. - 2017. - №. 10. - С. 328-330. https://doi.org/10.21518/2079-701X2017-10-32-35.

7. Mawet J. [et al.] Migraine and stroke: in search of shared mechanisms // Cephalalgia. - 2015. - Vol. 35. - №. 2. - P. 165-181.

8. Lowe G.D.O. Clinical blood rheology. // Crc Press. - 2019. - Vol. 2. - 245 p.

9. Forman S.B., Roy K. Vasoactive and antiplatelet agents // Comprehensive Dermatologic Drug Therapy E-Book. - 2019. - P. 358.

10. Spasov A., Yakovlev D., Brigadirova A., Maltsev D., Agatsarskaya Y. Novel Approaches to the Development of Antimigraine Drugs: A Focus on 5-HT2A Receptor Antagonists. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2019. - Vol. 45. - P. 76-88. https://doi.org/10.1134/S1068162019020146.

11. Спасов А.А., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Мирошников М.В., Султанова К.Т., Жуковская О.Н., Анисимова В.А., Нечаева К.А. Нейротоксикологический профиль 5-HT2а-антагониста производного имидазобензимидазола // Токсикологический вестник. - 2019. - Т. 154. - № 1. - С. 23-28. https://doi.org/10.31857/S0132342320010145.

12. Султанова К.Т., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Мирошников М.В., Морковина Я.В., Анисимова В.А., Морковник А.С. Анксиолитические свойства соединения РУ-31 // Вестник ВолгГМУ. - 2018. - Т.67. - № 3. - С. 28-32. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2018-3(67)-28-32.

13. Yakovlev D.S., Spasov A.A., Mal’tsev D.V., Anisimova V.A. Effect of 5-HT(2A) receptor antagonists on blood flow in the carotid vessels upon elevation of serotonin level. Bull Exp Biol Med. - 2014. - Vol. 157. - No.3. - P. 350-2. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2563-4.

14. Мхитарян Э.А. Нафтидрофурил в лечении цереброваскулярных заболеваний //Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20. - №.6. - С. 41-44.

15. Noble M.I.M., Drake-Holland A.J. Preservation of haemostasis with anti‐thrombotic serotonin antagonism. J Hematol Clin Res. - 2017. - Vol. 1. - P. 019-025. https://doi.org/10.29328/journal.jhcr.1001004.

16. Ogawa T, Sugidachi A, Tanaka N, Fujimoto K, Asai F. Effects of R-102444, an orally active 5-HT2A receptor antagonist, in rat models of peripheral vascular disease. Vascul Pharmacol. 2004 Feb;41(1):7-13. https://doi.org/10.1016/j.vph.2004.03.001.

17. Агацарская Я.В., Яковлев Д.С., Мальцев Д.В., Семенова Ю.В., Салихов Д.А., Султанова К.Т., Анисимова В.А. Нейрорецепторные эффекты антимигренозного агента 9-диэтиламиноэтил-2-(4-метоксифенил) имидазо [1, 2-a] бензимидазола // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2019. - Т. 69. - №. 1. - С. 120-124. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2019-1(69)-120-124.

18. Спасов А.А., Анисимова В.А., Яковлев Д.С., Петров В.И., Минкин В.И. Средства, проявляющие свойства антагонистов серотониновых 5-НТ2А-рецепторов // Патент России №. 2465901. 2012.

19. Spasov A.A., Yakovlev D.S., Maltsev D.V., Zhukovskaya O.N., Anisimova V.A., Kovalev G.I., Zimin I.A., Morkovina Y.V. The derivatives of imidazo [1, 2-a] benzimidazole as 5-HT2A receptor antagonists // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2016. - Vol. 42. - №. 4. - P. 397-403. https://doi.org/10.1134/S1068162016040178.

20. Спасов А.А., Науменко Л.В., Халиуллин Ф.А. Изучение механизма гемобиологического действия нового производного ксантина // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2006. - №4. - С. 3-5.

21. Плотников М.Б., Алиев О.И., Плотникова Т.М. Методические подходы к изучению веществ, влияющих на реологию крови // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74. - №12. - С. 36-39. 22. Муравьев А.В., Ройтман Е.В., Левин В.Н., Маймистова

22. А.А., Булаева С.В., Чучканов Ф.А., Замышляев А.В. Изменение реологических свойств крови у лиц с церебральным атеросклерозом в условиях лекарственной терапии пентоксифиллином (тренталом) // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2010. - №2. - С. 28-33.

23. Dintenfass L. Modifications of blood rheology during aging and age-related pathological conditions // Aging (Milano). - 1989. - Vol. 1. - No.2. - P. 99-125. https://doi.org/10.1007/BF03323882.

24. Лопухин Ю.М., Парфенов А.С., Пешков Ф.И. Анализатор вязкости крови АКР-2. Определение реологических свойств крови // Методические рекомендации. НИИ физ.-хим. медицины. - 1996. - С. 15.

25. Дворянский С.А., Циркин В.И. Методы изучения агрегационной способности эритроцитов // Вятский медицинский вестник. - 2008. - №3-4.

26. Муравьев А. В. [и др.] Методы изучения деформируемости эритроцитов в эксперименте и клинике // Клиническая лабораторная диагностика, 2010. №. 1. С. 28-32.

27. Подзолков В.И., Королева Т.В., Писарев М.В., Кудрявцева М.Г., Затейщикова Д.А. Нарушения микроциркуляции и функционального состояния эритроцитов как фактор сердечно-сосудистого риска при метаболическом синдроме. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - Т. 14. - №4. - С. 591-597. https://doi.org/20996/1819-6446-2018-14-4-591-597.

28. Попельнюк Н.С. Давыдкин И.Л., Козлова О.С., Кривова С.П., Кузьмина Т.П., Наумова К.В.1 Проблема изучения процессов микроциркуляции и реологии крови в клинике внутренних болезней // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 8. - С. 25-29. https://doi.org/10.25694/URMJ.2019.08.22.

29. Муравьев А.В., Михайлов П.В., Тихомирова И.А. Микроциркуляция и гемореология: точки взаимодействия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - Т. 16. - №. 2. - С. 90-100.