ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В РЯДУ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭТИЛТИАДИАЗОЛА

Цель: Поиск нейропротекторов в ряду новых производных этилтиадиазола в условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы.

Материалы и методы. Эксперимент проведен на 78 белых крысах-самцах 270±20 г линии «Wistar» 5–6-месячного возраста и 120 аутбредных половозрелых мышах массой 20±2 грамма. Исследована острая токсичность соединений. Произведен фармакологический скрининг производных этилтиадиазола с изучением поведенческого статуса и неврологических реакций. Тяжесть черепно-мозговой травмы оценивалась по шкале неврологического дефицита McGraw в модификации И.В. Ганнушкиной и шкале mNSS. Для оценки поведенческого статуса животных использовали тесты «Открытое поле» и «Rota-rod».

Результаты. Выявлено соединение-лидер – ЛХТ 12–18 в дозе 50 мг/кг. При фармакологической коррекции черепно-мозговой, данное соединение имело самый низкий процент летальности среди исследуемых соединений (8%), статистически значимо снижалась тяжесть неврологического дефицита, регистрировали самые низкие баллы и более высокий уровень моторной деятельности конечностей. Количество стоек в группе животных, получавших соединение ЛХТ 12–18, увеличивалось в 1,5 раза статистически значимо (р<0,05), относительно группы контроля. Исходя из результатов теста «Rota-rod», суммарное время удержания животных на стержне за 3 попытки статистически значимо отличалось в группах с применением производных ЛХТ 12–18 (в 1,5 раза дольше) в сравнение с контролем (р<0,05).

Заключение. Экспериментальным путем было доказано наличие нейропротективных свойств у производного этилтиадиазола ЛХТ 12–18 в дозе 50 мг/кг у крыс.

1. Terry D.P., Brassil M., Iverson G.L., Panenka W.J., Silverberg N.D. Effect of depression on cognition after mild traumatic brain injury in adults // Clin Neuropsychol. – 2019. Vol. 33. No.1. P. 124–136. DOI: 10.1080/13854046.2018.1459853

2. Courtney A., Courtney M. The Complexity of Biomechanics Causing Primary Blast-Induced Traumatic Brain Injury: A Review of Potential Mechanisms // Front Neurol. 2015. Vol. 6. P. 221. DOI: 10.3389/fneur.2015.00221

3. Agoston D.V., Sköld M.K. Editorial: When Physics Meets Biology; Biomechanics and Biology of Traumatic Brain Injury // Front Neurol. 2016. Vol. 7. P. 91. DOI: 10.3389/fneur.2016.00091

4. Beskhmelnitsyna E.A., Pokrovskii M.V., Kulikov A.L., Peresypkina A.A., Varavin E.I. Study of Anti-inflammatory Activity of a New Non-opioid Analgesic on the Basis of a Selective Inhibitor of TRPA1 Ion Channels // Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2019. Vol. 18. No.2. P. 110–125. DOI: 10.2174/1871523018666190208123700

5. Вассерман Л.И., Сергеев В.А. Отношение личности к болезни при церебральной травме и травматической эпилепсии // Актуальные проблемы соматопсихиатриии и психосоматики. Москва. 1990. – С. 47–49.

6. Гомазков О.А. Нейрохимия ишемических и возрастных патологий мозга. doi М., 2003. URL: http://www.ibmc.msk.ru/content/monography/GomazkovOA3.pdf

7. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И. – 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 420 с.

8. Danbolt N.C. Glutamate uptake // Prog Neurobiol. 2001. Vol. 65. No.1. P. 1–105. DOI: 10.1016/s0301-0082(00)00067-8

9. Каракулова Ю.В., Селянина Н.В., Ерошина О.А. Качество жизни больных в остром периоде черепно-мозговой травмы под влиянием нейротрофической терапии // Бюллетень сибирской медицины. 2011. – Т. 10. – № 2. – С. 122–126.

10. Castillo J., Dávalos A., Alvarez-Sabín J., Pumar J.M., Leira R., Silva Y., Montaner J., Kase CS. Molecular signatures of brain injury after intracerebral hemorrhage // Neurology. 2002. Vol. 58. No.4. P. 624–9. DOI: 10.1212/wnl.58.4.624

11. Semenza G.L., Agani F., Feldser D., Iyer N., Kotch L., Laughner E., Yu A. Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases // Adv Exp Med Biol. 2000. Vol.475. P. 123–30. DOI: 10.1007/0-306-46825-5_12

12. Сировский Э.Б., Амчеславский В.Г., Куликовский В.П., Э.Б. Сировский, Механизмы развития отека мозга при нейрохирургической патологии // Вести АМН СССР. – 1991. – № 7. – С. 7–13.

13. McEvoy L.K., Fennema-Notestine C., Eyler L.T., Franz C.E., Hagler D.J. Jr., Lyons M.J., Panizzon M.S., Rinker D.A., Dale A.M., Kremen W.S. Hypertension-related alterations in white matter microstructure detectable in middle age // Hypertension. 2015. Vol. 66. No.2. P. 317–23. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05336

14. Fiskum G. Mitochondrial participation in ischemic and traumatic neural cell death // J Neurotrauma. 2000. Vol. 17. No.10. P. 843–55. DOI: 10.1089/neu.2000.17.843

15. Richard K. E. Traumatic brain swelling and brain edema // Advanc. Neurotraumat. 1991. Vol. 3. No.1. P. 139–148.

16. Orth M., Schapira A.H. Mitochondria and degenerative disorders // Am J Med Genet. 2001. Vol. 106. No.1. P. 27–36. DOI: 10.1002/ajmg.1425

17. Sims N.R., Anderson M.F. Mitochondrial contributions to tissue damage in stroke // Neurochem Int. 2002. Vol. 40. No.6. P. 511–26. DOI: 10.1016/s0197-0186(01)00122-x

18. Гусев Е. И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. I Первичная нейропротекция // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Инсульт). – 2002. – Т. 5. – С. 3–16.

19. Завалишин И. А., Захарова М. Н. Гибель нейрона – кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН. – 1999. – №1. – С. 28–33.

20. Зозуля, Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга // Зозуля. 2000. – 344 с.

21. Гусев Е.И., Крылов В.В. Ишемия головного мозга // Неотложная нейрохирургия. Москва. 2001. – 327 с.

22. Лихтерман Л.Б., Потапов А.А., Кравчук А.Д. Современные подходы к диагностике и лечению черепно-мозговой травмы и ее последствий // Вопросы нейрохирургии. – 1996. – № 1. – С. 35–37.

23. Wallach D., Kang T.B., Dillon C.P., Green D.R. Programmed necrosis in inflammation: Toward identification of the effector molecules. Science. 2016. Vol. 352. No.6281.aaf2154. DOI: 10.1126/science.aaf2154

24. Weissman C. The metabolic response to stress: an overview and update. Anaesthesiology. 1990. No.73. P. 308–327.

25. Pobeda A.S., Miller E.S., Soldatov V.O., LazarevaG.A., Reznikov K.M., Sernov L.N., Yakovleva E.G., Reznichenko L.V., Faitelson A.V. The research of abnormal toxicity and local irritant effect in the draize test of the drug furacilin, concentrate for the preparation of a solution for local and external use // Journal of International Pharmaceutical Research. 2019. Vol. 46. No.4. P. 262–266.

26. Пересыпкина, М.В. Покровский, В.О. Губарева, Должиков А.А. Протективные эффекты карбамилированного дарбэпоэтина на модели ишемической нейропатии зрительного нерва // Экспериментальная клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – №7. – С. 8–13. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-7-8-13

27. Пересыпкина А.А., Покровский М.В., Должиков А.А., Левкова Е.А., Победа А.С. Коррекция экспериментальной ишемической нейропатии зрительного нерва агонистом имидазолиновых рецепторов типов I и II // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – №4. – С. 12–17. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-4-12-17

28. Peresypkina A., Pazhinsky A., Danilenko L., Lugovskoy S., Pokrovskii M., Beskhmelnitsyna E., Solovev N., Pobeda A., Korokin M., Levkova E., Gubareva V., Korokina L., Martynova O., Soldatov V., Pokrovskii V. Retinoprotective Effect of 2-Ethyl-3-hydroxy-6-methylpyridine Nicotinate // Biology (Basel). 2020. Vol. 9. No.3. P. 45. DOI: 10.3390/biology9030045

29. Schenone S., Bruno O., Ranise A., Bondavalli F., Filippelli W., Falcone G., Giordano L., Vitelli M.R. 3-Arylsulphonyl-5-arylamino-1,3,4-thiadiazol-2(3H)ones as anti-inflammatory and analgesic agents // Bioorg Med Chem. 2001. Vol.9. No.8. P.2149-53. DOI: 10.1016/s0968-0896(01)00121-3

30. Abdel-Waha B., Abdel-Aziz H., Ahmed E. Synthesis and antimicrobial evaluation of some 1,3-thiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazole, and 1,2,4-triazolo[3,4-b] [1,3,4]-thiadiazine derivatives including a 5-(benzofuran-2-yl)-1-phenylpyrazole moiety // MonatshChem. 2009. Vol. 140. P. 601–605.

31. Almajan G.L., Innocenti A., Puccetti L., Manole G., Barbuceanu S., Saramet I., Scozzafava A., Supuran C.T. Carbonic anhydrase inhibitors. Inhibition of the cytosolic and tumor-associated carbonic anhydrase isozymes I, II, and IX with a series of 1,3,4-thiadiazole- and 1,2,4-triazole-thiols // Bioorg Med Chem Lett. 2005. Vol. 15. No.9. P. 2347–52. DOI: 10.1016/j.bmcl.2005.02.088

32. Amir M., Kumar H., Javed S.A. Condensed bridgehead nitrogen heterocyclic system: synthesis and pharmacological activities of 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives of ibuprofen and biphenyl-4-yloxy acetic acid //Eur J Med Chem. 2008. Vol. 43. No.10. P. 2056–66. DOI: 10.1016/j.ejmech.2007.09.025

33. Мартынова О.В., Анциферов О.В., Мартынов М.А. и др. Исследование нейродинамических нарушений у крыс при черепно-мозговой травме. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019. Vol. 5. No.3. P. 50-63. DOI: 10.18413/2658-6533-2019-5-3-0-6, URL: http://rrmedicine.ru/journal/annotation/1753/]

34. Liu W., Chen Y., Meng J., Wu M., Bi F., Chang C., Li H., Zhang L. Ablation of caspase-1 protects against TBI-induced pyroptosis in vitro and in vivo // J Neuroinflammation. 2018. Vol. 15. No.1. P. 48. DOI: 10.1186/s12974-018-1083-y

35. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment // Stroke. 1976. Vol. 7. No.5. P. 485–8. DOI: 10.1161/01.str.7.5.485

36. Худякова Н.А., Баженова Т.В. Поведенческая активность линейных и нелинейных мышей разных цветовых вариаций в тесте «Открытое поле» // Вестник Удмуртского университета. Серия «Биология. Науки о Земле». – 2012. – Т. 2. – С. 89–93.

37. Bohlen M., Cameron A., Metten P., Crabbe J.C., Wahlsten D. Calibration of rotational acceleration for the rotarod test of rodent motor coordination // J Neurosci Methods. 2009. Vol. 178. No.1. P. 10–4. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2008.11.001

38. Миронова А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. – М.: Гриф и К. – 2012. – 944 с.

39. Kim G.A., Gan’Shina T.S., Kurza E.V., Kurdyumov I.N., Maslennikov D.V., Mirzoian R.S. New cerebrovascular agent with hypotensive activity // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5, No.2. – P. 71–77.

40. Avdeeva N.V., Sidorova S.A., Gudyrev O.S., Osipova O.A., Golubev I.V. Mechanism of neuroprotective effect of mGluR4 agonists // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5. No.2. P. 43–47.

41. Nesterova N.I., Shcheblykina O.V., Kolesnichenko P.D., Nesterov A.V., Shcheblykin D.V., Yakovlev D. Neuroprotective effects of taurine and 3-hydroxypyridine derivatives in the intracerebral hemorrhage model in rats. // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5. No.3. P. 87–94.

42. Березовская И.В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях // Токсикологический вестник. – 2010. – Т. 5. №104. – С. 17–22.