МОЛЕКУЛЯРНОЕ КОНСТРУИРОВАНИЕ N-АЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ОКСОПИРОЛИДИН-1-ИЛ)-АЦЕТАМИДА, ОБЛАДАЮЩИХ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ И ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИ

Первым из наиболее успешно внедренных в медицинскую практику ноотропных лекарственных средств является пирацетам, который следует отнести к циклическим производным γ-аминомасляной кислоты. Получение новых производных пирацетама обладающих высокой ноотропной активностью, представляет собой перспективное направление при создании новых нейропротекторных препаратов.

Цель. Прогноз ГАМК-ергической и глутаматергической активности N-ацилпроизводных 2-(2-оксопиролидин-1-ил)-ацетамида методом молекулярного докинга посредством анализа энергии взаимодействия моделируемых структур с ГАМК_А- и AMPA-рецепторами с последующим их целенаправленным синтезом.

Материалы и методы. Объектами исследования являются новые N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида и виртуальная модель ГАМК_А-рецептора организма Homo sapiens с идентификационным кодом 6D6U и трехмерная модель AMPA-рецептора организма Rattus norvegicus с идентификационным кодом 3LSF из базы данных RCSB PDB. Моделируемые соединения построены в программе HyperChem 8.0.8. С помощью этой программы также была проведена оптимизация геометрии с использованием силового поля молекулярной механики ММ+. Молекулярный докинг осуществлялся посредством программы Molegro Virtual Docker 6.0.1. Получение N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида осуществлялось взаимодействием 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида с избытком соответствующего ангидрида в условиях кислотного катализа.

Результаты. По результатам молекулярного докинга можно судить о высоком сродстве всех моделируемых соединений к сайту связывания ГАМК_А- и AMPA-рецепторов. Согласно прогнозу максимальную ГАМК-ергическую активность следует ожидать у (N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетил]-бутирамида. N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида образуют более устойчивый комплекс с аминокислотными остатками Arg207, Phe200, Thr202, Tyr97, Tyr157, Tyr205 и Phe65 сайта связывания ГАМК ГАМК_А-рецептора, чем молекула ГАМК. По величине минимальной энергии взаимодействия N-ацильные производные 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида превосходят целый ряд известных лигандов, таких, как ГАМК, пирацетам, анипирацетам, пикамилон и прамирацетам. Также исследуемые соединения показали высокое сродство к сайту связывания AMPA-рецептора. Соединением-лидером также является соединение PirBut, как и в случае с ГАМК_А-рецептором.

Заключение. Молекулярное моделирование взаимодействия лигандов с активным сайтом связывания гамма-аминомасляной кислоты ГАМК_А-рецептора методом молекулярного докинга показало, что все виртуальные N-ацильные производные 2-оксо-1-пирролидинацетамида по активности могут превышать целый ряд ноотропных лекарственных препаратов. В ходе молекулярного конструирования разработана методика прогнозирования глутаматергической активности для производных 2-пирролидона. Она позволяет предположить значительную ноотропную активность для амидов N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида.

1. Sahjesh S., Rashmi S., Ayush B. Smart Drugs: A Review // International Journal for Innovation Education and Research. – 2020. – Vol. 8, No 11. – P. 1–13. DOI:10.31686/ijier.vol8.iss11.2386.

2. Malykh A.G., Sadaie M.R. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders // Drugs. – 2012. – Vol. 70, No 3. – P. 287–312. DOI: 10.2165/11319230-000000000-00000.

3. Перфилова В.Я., Садикова Н.В., Прокофьев И.И., Иноземцев О.В., Тюренков И.Н. Сравнительная оценка функциональных резервов сердца стрессированных животных в условиях блокады NO-ергической системы и гамка-рецепторов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 5. – С. 10-14. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-5-10-14.

4. Teppen B.J. HyperChem, release 2: molecular modeling for the personal computer // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1992. – Vol. 32. – P. 757 – 759.

5. Thomsen R., Christensen M.H. MolDock: A new technique for high-accuracy molecular docking // Journal of Medicinal Chemistry. – 2006. – Vol. 49. – P. 3315-3321. DOI: 10.1021/jm051197e.

6. Zhu S., Noviello C.M., Teng J., Walsh R.M., Kim J.J., Hibbs R.E. Structure of a human synaptic GABAA receptor // Nature. – 2018. – Vol. 559. – P. 67-72. DOI: 10.1038/s41586-018-0255-3.

7. Ahmed A., Oswald R. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors // Journal of Medicinal Chemistry. –2010. –Vol. 53, No. 5. – P. 2197-2203. DOI: 10.1021/jm901905j.

8. Семьянов A.B. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС:; типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия // Нейрофизиология. - 2002. - Т.34, №1. - С.82-92.

9. Sieghart W., Sperk G. Subunit composition, distribution, and function of GABA(A) receptor subtypes // Curr Top Med Chem.- 2002. – Vol. 2, No 8. - P. 795–816. DOI: 10.2174/1568026023393507.

10. Sigel E., Luscher B.P. A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors // Curr Top Med Chem. – 2011. – Vol. 11, No 2. – P. 241–246. DOI: 10.2174/156802611794863562.

11. Masiulis S, Desai, Uchanski T, Martin IS, Laverty D, Karia D, Malinauskas T, Zivanov J, Pardon E, Kotecha A, Steyaert J, Miller KW, Aricescu AR. GABA A receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology // Nature. – 2019. – V.565, No 7740. – P. 454-459. DOI: 10.1038/s41586-018-0832-5.

12. Кодониди И.П., Чиряпкин А.С., Морозов А.В., Смирнова Л.П., Ивченко А.В., Жилина О.М. Синтез и термохимическое моделирование механизма реакции получения N-ацильных производных 2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетамида // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2020. - Т. 63, №. 2.- С. 38-44. DOI: 10.6060/ivkkt.20206302.6080.

13. Suliman N.A., Mat Taib C.N., Mohd Moklas M.A., Adenan M.I., Hidayat Baharuldin M.T., Basir R. Establishing Natural Nootropics: Recent Molecular Enhancement Influenced by Natural Nootropic // Evid Based Complement Alternat Med. – 2016. – Vol.2016. – P.4391375. DOI: 10.1155/2016/4391375.

14. Terunuma M. Diversity of structure and function of GABAB receptors: a complexity of GABAB-mediated signaling // Proc. Jpn. Acad., Ser. B. – 2018. – Vol. 94, No 10. – P. 390–411. DOI: 10.2183/pjab.94.026.

15. Newman-Tancredi A., Heusler P., Martel J.C., Ormière A.M., Leduc N., Cussac D. Agonist and antagonist properties of antipsychotics at human dopamine D4.4 receptors: G-protein activation and K+ channel modulation in transfected cells // The International Journal of Neuropsychopharmacology. – 2008. – Vol. 11, No 3. - P. 293–307. DOI: 10.1017/S1461145707008061.

16. Волковой В.А., Севрюков О.В., Колісник С.В., Деркач Н.В., Крижна С.І., Остапець М.О. Экспериментальное изучение антигипоксической и антиоксидантной активности производных 5,7-дигидро-1H-пирроло-[2,3-d] пиримидина // Вісник фармації. – 2017. – Т. 3, № 91. – С. 61-65. DOI: 10.24959/nphj.17.2173.

17. Патент US 8349850 B2 / 08-01-2013. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders // Приложение No. 11/922.913 / Tworowski D., Matsievitch R. Kogan V.

18. Jakaria M., Azam S., Haque M.E., Jo S.H., Uddin M.S., Kim I.S., Choi D.K. Taurine and its analogs in neurological disorders: Focus on therapeutic potential and molecular mechanisms // Redox Biol. – 2019. – Vol.24. – P.101223. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101223.

19. Vargas R.A. The GABAergic System: An Overview of Physiology, Physiopathology and Therapeutics // Int J Clin Pharmacol Pharmacother – 2018. – Vol.3. – 9 p. DOI: 10.15344/2456-3501/2018/142.

20. Ковалев Г.В., Тюренков И.Н. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств // Фармакология и токсикология. - 1989. № 1. С. 5-11.

21. Nuss P. Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation // Neuropsychiatr Dis Treat. – 2015. – Vol.11. – P.165-175. DOI: 10.2147/NDT.S58841.

22. Srinivas N., Maffuid K., Kashuba A.D.M. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Drugs in the Central Nervous System // Clin Pharmacokinet. – 2018. – Vol.57, No.9. – P.1059-1074. DOI: 10.1007/s40262-018-0632-y.

23. Giurgea G., Salama H. Nootropic drugs // Progr. Neuro-Psychopharmacol. – 1977. – V. 1. – P. 235-247.

24. Li W., Liu H., Jiang H., Wang C., Guo Y., Sun Y., Zhao X., Xiong X., Zhang X., Zhang K., Nie Z., Pu X. (S)-Oxiracetam is the Active Ingredient in Oxiracetam that Alleviates the Cognitive Impairment Induced by Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats // Sci Rep. – 2017. – Vol.7, No.1. – P.10052. DOI: 10.1038/s41598-017-10283-4.

25. Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., Тюренков И.Н., Багметова В.В., Золотых Д.С., Погребняк А.В. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов /Хим. фармац. журн. – 2009. – Т. 43. - № 10. – С. 32-39.

26. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. – 2000. – Vol.28, No.1. – P.235-242. DOI: 10.1093/nar/28.1.235.

27. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Сосновская А.В., Чиряпкин А.С., Кодониди И.П., Мамлеев А.В. Влияние новых производных 2-пирролидона на изменение вазодилатирующей функции эндотелия сосудов в условиях экспериментальной церебральной ишемии // Наука молодых (Eruditio Juvenium). - 2020. - Т. 8, №1. - С. 53-62. DOI:10.23888/HMJ20208153-62.

28. Pozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Kodonidi I.P., Chiryapkin A.S., Anenko D.S. Neuroprotective effect of organic acids diamides. focus on changing mitochondrial function // Pharmacology Online. – 2020. – Vol. 1. - P. 237-247.