ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ COVID-19

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 изменила многие аспекты нашей жизни и инициировала многочисленные исследования, направленные на поиск факторов, определяющих различное течение этого инфекционного заболевания. Особую социальную значимость приобретают исследования, направленные на поиск предикторов тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, а также факторов, определяющих эффективность и безопасность фармакотерапии этого заболевания.

Цель. Целью настоящей работы является поиск и обобщение информации о генетических предикторах тяжелого течения COVID-19, а также фармакогенетических аспектах, определяющих вариабельность терапевтического ответа на рекомендованные лекарственные препараты для лечения COVID-19.

Материалы и методы. В статье представлен обзор результатов научных исследований по изучению полиморфизма генов, определяющих ответ организма на внедрение SARS-CoV-2 инфекции и эффектов фармакотерапии данного заболевания, полученных из открытых и доступных источников за период 2019- март 2021 гг. Поиск проводился в электронных базах данных: PubMed, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov; Elibrary, Scopus. Основные поисковые запросы: «предикторы + тяжелое течение + COVID-19», «генетические вариации+COVID-19», «фармакогенетика+COVID-19», «полиморфизм генов + SARS-CoV-2», «фармакотерапия+полиморфизм генов + COVID-19». Поисковые запросы выполнялись на русском и английском языках.

Результаты и заключение. Поисковые научные исследования, детализирующие механизмы заражения SARS-CoV-2, вариабельность тяжести течения заболевания и индивидуальные особенности терапевтического ответа на применяемые препараты, активно проводятся учеными разных стран мира. Однако большинство их научных проектов являются разнонаправленными, а найденные в них возможные предикторы тяжелого течения COVID-19 не подтверждены или не изучены в последующих исследованиях. Генетически обусловленная гетерогенность иммунного ответа организма на SARS-CoV-2 инфекцию требует дальнейшего изучения, что во многом связано с отсутствием однозначного мнения о ведущем механизме, определяющем тяжесть этого заболевания. Обобщение результатов отдельных исследований генетических предикторов тяжести течения и эффективности фармакотерапии COVID-19 может стать основой для дальнейшего поиска и повышения достоверности полученных данных с целью разработки стратегии предупреждения распространения инфекции COVID-19, определения потенциальных мишеней таргетной терапии, а также разработки протоколов оптимизации фармакотерапии этого заболевания.

1. Oran D.P., Topol E.J. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection: A Narrative Review // Annals of Internal Medicine. – 2020. – Vol. 173, No. 5. – P. 362–367. DOI: 10.7326/M20-3012.

2. Armstrong R.A., Kane A.D., Kursumovic E., Oglesby F.C., Cook T.M. Mortality in patients admitted to intensive care with COVID-19: an updated systematic review and meta-analysis of observational studies // Anaesthesia. – 2021. – Vol. 76, No. 4. – P. 537–548. DOI: 10.1111/anae.15425.

3. Gebhard C., Regitz-ZagrosekV., Neuhauser, H.K., Morgan R., Sabra L. Klein Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe // Biology of Sex Differences. – 2020. – Vol. 11, No.1. – P. 29. DOI: 10.1186/s13293-020-00304-9.

4. Izquierdo J.L., Ancochea J., Soriano J.B. Clinical Characteristics and Prognostic Factors for Intensive Care Unit Admission of Patients With COVID-19: Retrospective Study Using Machine Learning and Natural Language Processing // Journal of Medical Internet Research. – 2020. – Vol. 22, No. 10. – e21801. DOI: 10.2196/21801.

5. Ellinghaus D., Degenhardt F., Bujanda L., Invernizzi P., Fernández J., Prati D. et al. Genomewide association study of severe with respiratory failure // The New England Journal of Medicine. – 2020. – Vol. 383, No.16. – P. 1522–1534. DOI: 10.1056/NEJMoa2020283.

6. The COVID-19 Host Genetics Initiative. The COVID-19 Host Genetics Initiative, a global initiative to elucidate the role of host genetic factors in susceptibility and severity of the SARS-CoV-2 virus pandemic. // European Journal of Human Genetics. – 2020. – No.28. – P. 715–718. DOI: 0.1038/s41431-020-0636-6.

7. Shulla A., Heald-Sargent T., Subramanya G., Zhao J., Perlman S., Gallagher T. A. Transmembrane Serine Protease Is Linked to the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Receptor and Activates Virus Entry // Journal of Virology. – 2011. – Vol. 85, No. 2. – P. 873–882. DOI: 10.1128/JVI.02062-10.

8. Zhou Y., Vedantham P., Lu K., Agudelo J., Carrion R. Jr., Nunneley J.W., Barnard D., Pöhlmann S., McKerrow J.H., Renslo A.R., Simmons G. Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry // Antiviral Research. – 2015. – Vol. 116. – P. 76–84. DOI: 10.1016/j.antiviral.2015.01.011.

9. Senapati S., Kumar S., Singh A.K., Banerjee P., Bhagavatula S. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human // Journal of genetics. – 2020. – Vol. 99, No.1. – P. 53. DOI: 10.1007/s12041-020-01217-7.

10. Irham L.M., Chou W.H., Calkins M.J., Adikusuma W., Hsieh S.L., Chang W.C. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents // Biochemical and Biophysical Research Communications. – 2020. – Vol. 529, No. 2. – P. 263–269. DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.179.

11. Devaux C.A., Pinault L., Osman I.O., Raoult D. Can ACE2 Receptor Polymorphism Predict Species Susceptibility to SARS-CoV-2? // Frontiers in Public Health. – 2020. – Vol. 8. – P. 608765. DOI: 10.21203/rs.3.rs-25753/v1.

12. Cui C., Huang C., Zhou W., Ji X., Zhang F., Wang L., Zhou Y., Cui Q. AGTR2, one possible novel key gene for the entry of SARS-CoV-2 into human cells // IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. – 2020. – P. 1–1. DOI: 10.1109/TCBB.2020.3009099.

13. Raj V.S., Mou H., Smits S.L., Dekkers D.H., Müller M.A., Dijkman R., Muth D., Demmers J.A., Zaki A., Fouchier R.A., Thiel V., Drosten C., Rottier P.J., Osterhaus A.D., Bosch B.J., Haagmans B.L. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC // Nature. – 2013. – Vol. 495, No. 7440. – P. 251–254. DOI: 10.1038/nature12005.

14. Ibrahim I.M., Abdelmalek D.H., Elshahat M.E., Elfiky A.A. COVID-19 spike-host cell receptor GRP78 binding site prediction // Journal of Infection. – 2020. – Vol. 80, No. 5. – P. 554–562. DOI: 10.21203/rs.2.24599/v1.

15. Van der Made C.I., Simons A., Schuurs-Hoeijmakers J., van den Heuvel G., Mantere T., Kersten S., et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 // JAMA. – 2020. – Vol. 324, No. 7. – P. 1–11. DOI: 10.1001/jama.2020.13719.

16. Schurz H., Salie M., Tromp G., Hoal E.G., Kinnear C.J., Möller M. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility // Human Genomics. – 2019. –Vol. 13, No. 1. – P. 2. DOI: 10.1186/s40246-018-0185-z.

17. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., Boussier J., Smith N., et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients // Science. – 2020. – Vol. 369, No. 6504. – P. 718–724. DOI: 10.1126/science.abc6027.

18. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J., Moncada-Velez M., Chen J., et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 // Science. – 2020. – Vol. 370, No. 6515. – P. 4570. DOI: 10.1126/science.abd4570.

19. Prabhu S.S., Chakraborty T.T., Kumar N., Banerjee I. Association between IFITM3 rs12252 polymorphism and influenza susceptibility and severity: A meta-analysis // Gene. – 2018. – Vol. 674. – P. 70–79. DOI: 10.1016/j.gene.2018.06.070.

20. Zhang Y., Qin L., Zhao Y., Zhang P., Xu B., Li K., Liang L., Zhang C., Dai Y., Feng Y, Sun J, Hu Z., Xiang H., Knight J.C., Dong T., Jin R. Interferon-Induced Transmembrane Protein 3 Genetic Variant rs12252-C Associated With Disease Severity in Coronavirus Disease 2019 // The Journal of Infectious Diseases. – 2020. – Vol. 222, No. 1. – P. 34–37. DOI: 10.1038/ncomms2433.

21. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E., Hoffmann H.H., Zhang Y., et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 // Science. – 2020. – Vol. 370, No. 6515. – Р. 4585. DOI: 10.1126/science.abd4585.

22. Ku C.L., Chi C.Y., von Bernuth H., Doffinger R. Autoantibodies against cytokines: phenocopies of primary immunodeficiencies? // Human Genetics. – 2020. – Vol. 139, No. 6–7. – Р. 783–794. DOI: 10.1007/s00439-020-02180-0.

23. Choo S.Y. The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications // Yonsei medical journal. – 2007. – Vol. 48, No.1. – Р. 11–23. DOI: 10.3349/ymj.2007.48.1.11.

24. Shi Y., Wang Y., Shao C., et al. COVID-19 infection: the perspectives on immune responses // Cell Death Differ. – 2020. – Vol. 27, No.5. – P. 1451−1454. DOI: 10.1038/s41418-020-0530-3.

25. Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Нуралиева Н.Ф., Мокрышева Н.Г. Роль генов системы HLA: от аутоиммунных заболеваний до COVID-19 // Проблемы эндокринологии. – 2020. – Т. 66, № 4. – С. 9–15. DOI: 10.14341/probl12.

26. Nguyen A., David J.K., Maden S.K., Wood M.A., Weeder B.R., Nellore A., Thompson R.F. Human Leukocyte Antigen Susceptibility Map for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 // Journal of Virology. – 2020. – Vol. 94, No.13. – e00510-20. DOI: 10.1128/JVI.00510-20.

27. Tomita Y., Ikeda T., Sato R., Sakagami T. Association between HLA gene polymorphisms and mortality of COVID-19: An in silico analysis // Immunity, Inflammation and Disease. – 2020. – Vol. 8, No.4. – P. 684–694. DOI: 10.1002/iid3.358.

28. Vandenbroeck K. Cytokine gene polymorphisms and human autoimmune disease in the era of genome-wide association studies // Journal of Interferon & Cytokine Research. – 2012. – Vol. 32, No. 4. – P. 139–151. DOI: 10.1089/jir.2011.0103.

29. Fajgenbaum D.C., June C.H. Cytokine storm. // The New England Journal of Medicine. –2020. – Vol. 383, No.23. – P. 2255–2273. DOI: 10.1056/NEJMra2026131.

30. Vollmer-Conna U., Piraino B.F., Cameron B., Davenport T., Hickie I., Wakefield D., Lloyd A.R. Cytokine polymorphisms have a synergistic effect on severity of the acute sickness response to infection // Clinical Infectious Diseases. – 2008. – Vol. 47, No.11. – P. 1418–1425. DOI: 10.1086/592967.

31. Chiche, J.D., Siami, S., Dhainaut, J.F., Mira J.P. Cytokine Polymorphisms and Susceptibility to Severe Infectious Diseases // Sepsis. – 2011. – Vol. 4, No.3. – P. 209–215. DOI: 10.1023/A:1013222407924.

32. Wang S., Wei M., Han Y., Zhang K., He L., Yang Z., Su B., Zhang Z., Hu Y., Hui W. Roles of TNF-α gene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: A case-control study // BMC Infectious Diseases. – 2008. – Vol. 8, No.1. – P. 27. DOI: 10.1186/1471-2334-8-27.

33. Saleh A., Sultan A., Elashry M.A., Farag A., Mortada M.I., Ghannam M.A., Saed A.M., Ghoneem S. Association of TNF-α G-308 a Promoter Polymorphism with the Course and Outcome of COVID-19 Patients // Immunological Investigations. – 2020. –Р. 1–12. DOI: 10.1080/08820139.2020.1851709.

34. Grifoni E., Valoriani A., Cei F., Lamanna R., Gelli A., Ciambotti B., Vannucchi V., Moroni F., Pelagatti L., Tarquini R., Landini G., Vanni S., Masotti L. Interleukin-6 as prognosticator in patients with COVID-19 // The Journal of Infectious Diseases. – 2020. – Vol. 81, No. 3. – P. 452–482. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.06.008.

35. Herold T., Jurinovic V., Arnreich C., Lipworth B.J., Hellmuth J.C., von Bergwelt-Baildon M., Klein M., Weinberger T. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19 // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. – 2020. – Vol. 146, No. 1. – P. 128–136. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.

36. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2020. – Vol. 39, No.12. – Р. 4563–4565. DOI: 10.1080/07391102.2020.1776640.

37. González-Castro T.B., Hernández-Díaz Y., Pérez-Hernández N., Tovilla-Zárate C.A., Juárez-Rojop I.E., López-Narvaez M.L., Blachman-Braun R., Posadas-Sánchez R., Vargas-Alarcón G., García-Flores E., Cazarín-Santos B.G., Borgonio-Cuadra V.M., Reyes-López P.A., Rodríguez-Pérez J.M. Interleukin 6 (rs1800795) gene polymorphism is associated with cardiovascular diseases: a meta-analysis of 74 studies with 86,229 subjects // EXCLI Journal. – 2019. – Vol. 18. – Р. 331–355. DOI: 10.17179/excli2019-1248.

38. Chou S.C., Ko H.W., Lin Y.C. CRP/IL-6/IL-10 Single-Nucleotide Polymorphisms Correlate with the Susceptibility and Severity of Community-Acquired Pneumonia // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. – 2016. – Vol. 20, No.12. – Р. 732–740. DOI: 10.1089/gtmb.2016.0156.

39. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Anti-IL-6 Receptor Antibody Treatment for Severe COVID-19 and the Potential Implication of IL-6 Gene Polymorphisms in Novel Coronavirus Pneumonia // Journal of Clinical Medicine. – 2020. – Vol. 155, No. 12. – Р. 548–556. DOI: 10.1016/j.medcli.2020.07.002.

40. Liu J., Cao R., Xu M. Wang X., Zhang H., Hu H., Li Y., Hu Z., Zhong W., Wang M. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro // Cell Discovery. – 2020. – Vol. 6. – 16p. DOI: 10.1038/s41421-020-0156-0.

41. Lee J.Y., Vinayagamoorthy N., Han K., Kwok S.K., Ju J.H., Park K.S., Jung S.H., Park S.W., Chung Y.J., Park S.H. Association of Polymorphisms of Cytochrome P450 2D6 With Blood Hydroxychloroquine Levels in Patients With Systemic Lupus Erythematosus // Arthritis & Rheumatology. – 2016. – Vol. 68, No.1. – Р. 184–190. DOI: 10.1002/art.39402.

42. Elewa H., Wilby K.J. A Review of Pharmacogenetics of Antimalarials and Associated Clinical Implications // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. – 2017. – Vol. 42, No. 5. – Р. 745–756. DOI: 10.1007/s13318-016-0399-1.

43. Sortica V.A., Lindenau J.D., Cunha M.G., Ohnishi M.D., Ventura A., Ribeiro-Dos-Santos Â.K., Santos S.E., Guimarães L.S., Hutz M.H. The effect of SNPs in CYP450 in chloroquine/primaquine Plasmodium vivax malaria treatment // Pharmacogenomics. –2016. – Vol. 17, No.17. – Р. 1903–1911. DOI: 10.2217/pgs-2016-0131.

44. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., Mehta A.K., Zingman B.S., Kalil A.C., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report // The New England Journal of Medicine. – 2020. – Vol. 383, No. 19. – Р. 1813–1826. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764.

45. Singh A.K., Singh A., Singh R., Misra A. Remdesivir in COVID-19: A critical review of pharmacology, pre-clinical and clinical studies // Diabetology & Metabolic Syndrome. – 2020. – Vol. 14, No.4. – Р. 641–648. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.05.018.

46. Takahashi T., Luzum J.A., Nicol M.R., Jacobson P.A. Pharmacogenomics of COVID-19 therapies // npj Genomic Medicine. – 2020. – Vol. 5, No.35. DOI: 10.1038/s41525-020-00143-y.

47. Du Y.-X., Chen X.-P. Favipiravir: Pharmacokinetics and Concerns About Clinical Trials for 2019-nCoV Infection. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2020. – Vol. 108, No.2. – Р. 242–247. DOI: 10.1002/cpt.1844.

48. Bhimraj A., Morgan R.L., Shumaker A.H., Lavergne V., Baden L., Cheng V.C., Edwards K.M., Gandhi R., Muller W.J., O’Horo J.C., Shoham S., Murad M.H., Mustafa R.A., Sultan S., Falck-Ytter Y. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 // Clin Infect Dis. – 2020. – ciaa478. DOI: 10.1093/cid/ciaa478.

49. Link J., Lundkvist Ryner M., Fink K., Hermanrud C., Lima I., Brynedal B., et al. Human Leukocyte Antigen Genes and Interferon Beta Preparations Influence Risk of Developing Neutralizing Anti-Drug Antibodies in Multiple Sclerosis // PLOS One – 2014. – Vol. 9, No. 3. – e90479. DOI: 10.1371/journal.pone.0090479.

50. Jiménez Morales A., Maldonado-Montoro M., Martínez de la Plata J.E., Pérez Ramírez C., Daddaoua A., Alarcón Payer C., Expósito Ruiz M., García Collado C. FCGR2A/FCGR3A Gene Polymorphisms and Clinical Variables as Predictors of Response to Tocilizumab and Rituximab in Patients With Rheumatoid Arthritis // The Journal of Clinical Pharmacology. – 2019. – Vol. 59, No. 4. – P. 517–531. DOI: 10.1002/jcph.1341.

51. Gaedigk A., Ingelman-Sundberg M., Miller N.A., Leeder J.S., Whirl-Carrillo M., Klein T.E. The Pharmacogene Variation (PharmVar) Consortium: Incorporation of the Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 2018. – Vol. 103, No. 3. – P. 399–401. DOI: 10.1002/cpt.910.

52. Song Q.Q., Xie W.Y., Tang Y.J., Zhang J., Liu J. Genetic variation in the glucocorticoid pathway involved in interindividual differences in the glucocorticoid treatment // Pharmacogenomics. – 2017. – Vol. 18, No. 3. – P. 293–316. DOI: 10.2217/pgs-2016-0151.

53. Koch I., Weil R., Wolbold R., Brockmöller J., Hustert E., Burk O., Nuessler A., Neuhaus P., Eichelbaum M., Zanger U., Wojnowski L. Interindividual variability and tissue-specificity in the expression of cytochrome P450 3A mRNA. // Drug Metabolism and Disposition. – 2002. – Vol. 30, No. 10. – P. 1108–1114. DOI: 10.1124/dmd.30.10.1108.

54. Stockmann C., Fassl B., Gaedigk R., Nkoy F., Uchida D.A., Monson S., Reilly C.A., Leeder J.S., Yost G.S., Ward R.M. Fluticasone propionate pharmacogenetics: CYP3A4*22 polymorphism and pediatric asthma control. // The Journal of Pediatrics. – 2013. – Vol. 162, No. 6. – P. 1222–1227. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.11.031.

55. Cuppen B.V., Pardali K., Kraan M.C., Marijnissen A.C., Yrlid L., Olsson M., Bijlsma J.W., Lafeber F.P., Fritsch-Stork R.D. Polymorphisms in the multidrug-resistance 1 gene related to glucocorticoid response in rheumatoid arthritis treatment. // Rheumatology International. – 2017. – Vol. 37, No. 4. – P. 531–536. DOI: 10.1007/s00296-017-3653-1.

56. Bray P.J., Cotton R.G. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms // Human Mutation. – 2003. – Vol. 21, No. 6. – P. 557–68. DOI: 10.1002/humu.10213.

57. Kaymak C.M., Karabulut H.G., Yurur Kutlay N., Ruhi I.H, Tükün A., Olcay L. Association between N363S and BclI polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and glucocorticoid side effects during childhood acute lymphoblastic leukemia treatment // Turkish Journal of Hematology. – 2017. – Vol. 34, No. 2. – P. 151–158. DOI: 10.4274/tjh.2016.0253.

58. Lu N.Z., Cidlowski J.A. The origin and functions of multiple human glucocorticoid receptor isoforms // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2004. – Vol. 1024. – P. 102–123. DOI: 10.1196/annals.1321.008.