ВЛИЯНИЕ ТВЁРДЫХ ДИСПЕРСИЙ НА РАСТВОРИМОСТЬ МЕТРОНИДАЗОЛА

Цель. В работе изучено влияние твёрдых дисперсий с применением полиэтиленгликолей различных молекулярных масс на растворимость метронидазола в воде. Метронидазол – противомикробное и противопротозойное лекарственное средство. Малая растворимость в воде ограничивает применение метронидазола, обуславливая технологические трудности и снижая биодоступность. Повысить растворимость и высвобождение действующего вещества из лекарственных форм можно с помощью метода твёрдых дисперсий. Твердые дисперсии – это би- или многокомпонентные системы, состоящие из действующего вещества и носителя (высокодиспергированная твёрдая фаза действующего вещества или молекулярно-дисперсные твёрдые растворы) с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя.

Материалы и методы. В работе использовали субстанцию метронидазола производства. Для получения твёрдых дисперсий применяли полиэтиленгликоли различных молярных масс: 1500, 2000 и 3000 г/моль. Твердые дисперсии готовили методом «удаления растворителя»: метронидазол и полимер растворяли в минимальном объёме спирта этилового 96% (ч.д.а.) при 65±2°C, затем растворитель выпаривали под вакуумом до постоянной массы. Использовали вакуумный насос и водяную баню, температура 40±2°С. Растворение образцов изучали, используя магнитную мешалку с подогревом и устройством термостатирования. Концентрацию метронидазола определяли на спектрофотометре, используя кварцевые кюветы, при длине волны 318±2 нм. Для фильтрования растворов использовали шприцевые насадки, поры – 0,45 мкм, фильтр – нейлон. Микрокристаллоскопию проводили на микроскопе с цифровой камерой. Оптические свойства растворов исследовали, используя кварцевую кювету и зеркальную камеру (экспозиция снимка 20 сек.).

Результаты. Получение твердых дисперсий увеличивает полноту и скорость растворения метронидазола. Растворимость метронидазола из твердых дисперсий повышается на 14–17% в сравнении с исходной субстанцией. Комплекс физико-химических методов анализа, включающий: УФ-спектрофотометрию, микрокристаллоскопию и изучение оптические свойства полученных растворов, позволяет утверждать, что повышение растворимости метронидазола из твердых дисперсий объясняется потерей кристалличности и образованием твёрдого раствора действующего вещества и солюбилизирующим действием полимера с образованием коллоидных растворов метронидазола при последующем растворении твердой дисперсии в воде.

Заключение. Получение твердых дисперсий с полиэтиленгликолями улучшает растворение метронидазола в воде. Полученные результаты планируется использовать при разработке быстрорастворимых твёрдых лекарственных форм метронидазола с ускоренным высвобождением и повышенной биодоступностью.

1. Krasnyuk I.I., Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I. et al. Influence of Polymers on the Physicochemical Properties of Benzonal in Solid Dispersions // Moscow University Chemistry Bulletin. – 2020. – Vol. 75, No.6. – P. 388–390. DOI: 10.3103/S0027131420060127.

2. Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Elagina A.O., et al. Study of the Solubility of Furazolidone from Solid Dispersions with Polyvinylpyrrolidone // Moscow University Chemistry Bulletin. – 2020. – Vol. 75. – P. 43–46. DOI: 10.3103/S0027131420010046

3. Kosenkova S.I., Krasnyuk I.I., Krasnyuk Jr. I.I., et al. Antimycotic Activity of Naftifine Hydrochloride Solution in Combination with Poly(Ethylene Glycols) // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2020. – Vol. 54, No.3. – P. 310–311. DOI: 10.1007/s11094-020-02196-w.

4. Belyatskaya A.V., Kashlikova I.M., Krasnyuk I.I. Krasnyuk I.I.(Jr.), Stepanova O.I., Vorob’ev A.N. Development of compositions and production technology for gels with a solid dispersal of nitrofural // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2020. – Vol. 53, No.10. – P. 981–985. DOI: 10.1007/s11094-020-02109-x.

5. Krasnyuk I.I. (Jr.), Ovsyannikova L.V., Stepanova O.I., Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Grikh V.V., Kosheleva T.M., Kozin D.A., Skovpen Y.V. Development of dosage forms containing solid dispersion of diclofenac // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2018. – Vol. 52, No.4. – P. 357–360. DOI: 10.1007/s11094-018-1821-6.

6. Krasnyuk I.I. (Jr), Beliatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Korol L.A., Valeeva A.M., Grikh V.V., Ovsyannikova L.V., Kosheleva T.M. Effect of solid dispersions on the dissolution of ampicillin // BioNanoScience. – 2017. – Vol. 7. – No.2. – P. 340–344. DOI: 10.1007/s12668-016-0342-6.

7. Krasnyuk I.I. (Jr.), Kosheleva T.M., Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Skovpen Y.V., Grikh V.V., Ovsyannikova L.V. Effect of solid dispersions with polyethylene glycol 1500 on the solubility of indomethacin // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2018. – Vol. 52, No.3. – P. 241–244. DOI: 10.1007/s11094-018-1799-0.

8. Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Kosheleva T.M., Kudinova T.P., Vorob’ev A.N., Maryanyan M.M. Dissolution of ketoprofen from poly(ethylene glycol) solid dispersions // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2019. – Vol. 52, No.12. – P. 1001–1006. DOI: 10.1007/s11094-019-01941-0.

9. Belyatskaya A.V., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I., Stepanova O.I., Abgaryan Z.A., Kudinova T.P., Vorob’yov A.N., Nesterenko I.S. Study on the solubility of ketoprofen from solid dispersions with polyvinylpyrrolidone // Moscow university chemistry bulletin. – 2019. – Vol. 74, No.2. – P. 93–99. DOI: 10.3103/S0027131419020056.

10. Silaeva S.Yu., Belenova A.S., Slivkin A.I., Chupandina E.E., Naryshkin S.R., Krasnyuk I.I. (Jr.), Krasnyuk I.I. Use of solid dispersion systems in pharmacy // Condensed Matter and Interphases. – 2020. – Vol. 22, No.2. – P. 173–181. DOI: 10.17308/kcmf.2020.22/2820.

11. Троянова С.Ю., Корсунская И.М., Соркина И.Л., Соболев В.В. Обоснование эффективности метронидазола в терапии розацеа // Клиническая дерматология и венерология. – 2017. – Vol. 16, No.5. – P. 45–48. DOI: 10.17116/klinderma201716545-48.

12. Feres M., Retamal-Valdes B., Mestnik M.J., de Figueiredo L.C., Faveri M., Duarte P.M., Fritoli A., Faustino E., Souto M.L.S., de Franco Rodrigues M., Giudicissi M., Nogueira B.C.L., Saraiva L., Romito G.A., Pannuti C.M. The ideal time of systemic metronidazole and amoxicillin administration in the treatment of severe periodontitis: study protocol for a randomized controlled trial // Trials. – 2018. – Vol. 19, No.1. – P. 201. DOI: 10.1186/s13063-018-2540-8.

13. Buddenkotte J, Steinhoff M. Recent advances in understanding and managing rosacea // F1000Res. – 2018. – Vol. 7. – F1000 Faculty Rev-1885. DOI: 10.12688/f1000research.16537.1.

14. Singh N., Sarangi M.K., Solid Dispersion – a Novel Approach for Enhancement of Bioavailability of Poorly Soluble Drugs in Oral Drug Delivery System // Global Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. – 2017. – Vol. 3, No.2. – P. 30–37. DOI: 10.19080/GJPPS.2017.03.555608.

15. Huang S., Mao C., Williams R.O. 3rd, Yang C.Y. Solubility Advantage (and Disadvantage) of Pharmaceutical Amorphous Solid Dispersions // J Pharm Sci. – 2016. – Vol. 105, No.12. – P. 3549–3561. DOI: 10.1016/j.xphs.2016.08.017.

16. Huang Y., Dai W.G. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs // Acta Pharmaceutica Sinica B. – 2013. – Vol. 4. – No.1. – P. 18–25. DOI: 10.1016/j.apsb.2013.11.001.

17. Chen X., Partheniadis I., Nikolakakis I., Al-Obaidi H. Solubility Improvement of Progesterone from Solid Dispersions Prepared by Solvent Evaporation and Co-milling // Polymers (Basel). – 2020. – Vol. 12, No.4. – P. 854. DOI: 10.3390/polym12040854.

18. Teodorescu M., Bercea M., Morariu S. Biomaterials of PVA and PVP in medical and pharmaceutical applications: Perspectives and challenges // Biotechnol Adv. – 2019. – Vol. 37, No.1. – P. 109–131. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.008.

19. Hou H.H., Rajesh A., Pandya K.M., Lubach J.W., Muliadi A., Yost E., Jia W., Nagapudi K. Impact of Method of Preparation of Amorphous Solid Dispersions on Mechanical Properties: Comparison of Coprecipitation and Spray Drying // J Pharm Sci. – 2019. – Vol. 108, No.2. – P. 870–879. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.008.

20. Parker A.S., Gilpin C.J., Stewart A.A., Beaudoin S.P., Taylor L.S. Dissolution of indomethacin crystals into a polymer melt: role of diffusion and fragmentation // Crystal growth and design. – 2019. – Vol. 19, No.6. – P. 3315–3328. DOI: 0000-0001-6986-8252.

21. Siepmann J., Faham A., Clas S.D., Boyd B.J., Jannin V., Bernkop-Schnürch A., Zhao H., Lecommandoux S., Evans J.C., Allen C., Merkel O.M., Costabile G., Alexander M.R., Wildman R.D., Roberts C.J., Leroux J.C. Lipids and polymers in pharmaceutical technology: Lifelong companions // Int J Pharm. – 2019. – Vol. 558. – P. 128–142. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.080.

22. Younis M.A. Solid dispersion technology, a contemporary overview on a well-established technique // Universal Journal of Pharmaceutical Research. – 2017. – Vol. 2, No.3. – P. 15–19. DOI: 10.22270/ujpr.v2i3.RW1.

23. Luebbert C., Klanke C., Sadowski G. Investigating phase separation in amorphous solid dispersions via Raman mapping // Int J Pharm. – 2018. – Vol. 535, No.1–2. – P. 245–252. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.014.

24. Okada K., Hirai D., Hayashi Y., Kumada S., Kosugi A., Onuki Y. A Novel Approach to Evaluate Amorphous-to-Crystalline Transformation of Active Pharmaceutical Ingredients in Solid Dispersion Using Time-Domain NMR // Chem Pharm Bull (Tokyo). – 2019. – Vol. 67, No.3. – P. 265–270. DOI: 10.1248/cpb.c18-00887.

25. Singh A., Van den Mooter G. Spray drying formulation of amorphous solid dispersions // Adv Drug Deliv Rev. – 2016. – Vol. 100. – P. 27–50. DOI: 10.1016/j.addr.2015.12.010.