ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ХИНАЗОЛИН-4(3Н)-ОНОВ ПО ОТНОШЕНИЮ К STAPHYLOCOCCUS AUREUS И STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

Производные хиназолин-4(3Н)-она, проявляющие широкий спектр фармакологической активности, представляют перспективный класс веществ, используемых для получения антибактериальных средств, что особенно актуально в условиях возникновения резистентности патогенных микроорганизмов к используемым в медицине лекарственным препаратам. Доказано, что соединения, имеющие в молекуле нафтильный радикал, а также амидную группу, связанную с бензольным кольцом, в качестве заместителей хиназолинона, характеризуются выраженной противомикробной активностью в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae.

Цель. Первичный микробиологический скрининг антимикробной активности in vitro новых производных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, а также оценка взаимосвязи между проявляемым фармакологическим действием и структурным преобразованием молекулы вещества, липофильностью и возможностью формирования устойчивости к ним.

Материалы и методы. Экспериментальные исследования были выполнены с использованием общеизвестных нозокомиальных возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae методом серийных разведений.

Результаты. Соединение, содержащее в структуре нафтильный радикал, вносящий вклад в увеличение гидрофобности вещества и его растворимости в мембране бактериальной клетки, обладает бактериостатическим действием как в отношении Staphylococcus aureus, так и к Streptococcus pneumoniae. Сходный фармакологический эффект проявляет производное с амидной группой в качестве заместителя хиназолинонового ядра, связанной с фенильным радикалом, которая, вероятно, способствует увеличению степени связывания с активными сайтами ферментов, принимающих участие в процессах репликации ДНК и синтеза белков. Очевидно, повышенная липофильность, способствующая лучшему связыванию с белком оттока, не может служить объективной характеристикой возможности возникновения резистентности патогенов к данному веществу.

Заключение. Среди синтезированных соединений были выявлены вещества-лидеры, проявляющее антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Оценка химического строения позволила обосновать их фармакологическое действие и сделать выводы о возможности развития устойчивости к нему у микробных клеток.

1. Abrusán G., Marsh J.A. Ligands and receptors with broad binding capabilities have common structural characteristics: An antibiotic design perspective // J. Med. Chem. – 2019. – Vol. 62. – Р. 9357−9374. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00220.

2. Beyzaei H., Ghasemi B. In vitro Antibacterial evaluation of newly synthesized heterocyclic compounds against Streptococcus Pneumoniae // Journal of Sciences, Islamic Republic of Iran. – 2018. – Vol. 29, No.3. – Р. 211–220. DOI: 10.22059/JSCIENCES.2018.67436.

3. Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Озеров А.А., Самотруева М.А., Тюренков И.Н. Оценка острой токсичности нового пиримидинового производного // Астраханский медицинский журнал. – 2021. – Т. 16, № 1. – С. 82–87. DOI: 10.17021/2021.16.1.82.87.

4. Jampilek J. Heterocycles in Medicinal Chemistry // Molecules. – 2019. -Vol. 24. – Art. No.3839. DOI: 10.3390/molecules24213839.

5. Patel P.R., Joshi H., Shah U., Bapna M., Patel B. New generation of quinazolinone derivatives as potent antimicrobial agents // Asian Pac. J. Health Sci. – 2021. – Vol. 8, No.2. – Р. 61–66. DOI: 10.21276/apjhs.2021.8.2.12.

6. Etebu E., Arikekpar I. Antibiotics: Classification and mechanisms of action with emphasis on molecular perspectives // Int. J. Appl. Microbiol. Biotechnol.Res. – 2016. – Vol. 4. – Р. 90–101.

7. Alanazi A.M., Abdel-Aziz A.A.M., Shawer T.Z., Ayyad R.R., Al-Obaid A.M., Al-Agamy M.H.M., Maarouf A.R., El-Azab A.S. Synthesis, antitumor and antimicrobial activity of some new 6-methyl-3-phenyl-4(3H)-quinazolinone analogues: in silico studies // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 31, No.5. – Р. 721–735. DOI: 10.3109/14756366.2015.1060482.

8. El-Sayed N.N.E., Al-Otaibi T.M., Alonazi M., Masand V.H., Barakat A., Almarhoon Z.M., Ben Bacha A. Synthesis and characterization of some new quinoxalin-2(1H)-one and 2-methyl-3H-quinazolin-4-one derivatives targeting the onset and progression of CRC with SRA, Molecular Docking, and ADMET analyses // Molecules. – 2021. – Vol. 26. – Art. No.3121. DOI: 10.3390/molecules26113121.

9. Hassan K.A., Liu Q., Elbourne L.D.H., Ahmad I., Sharples D., Naidu V., Chan C.L., Li L., Harborne S.P.D., Pokhrel A., Postis V.L.G., Goldman A., Henderson P.J.F., Paulsen I.T. Pacing across the membrane: the novel PACE family of efflux pumps is widespread in gram-negative pathogens // Research in Microbiology. – 2018. – Vol. 169. – P. 450–454. DOI: 10.1016/j.resmic.2018.01.001.

10. Vila J., Moreno-Morales J., Balleste-Delpierre C. Current landscape in the discovery of novel antibacterial agents // Clinical Microbiology and Infection. – 2020. – Vol. 26. – P. 596–603. DOI: 10.1016/j.cmi.2019.09.015.

11. Nagaraja V., Godbole A.A., Henderson S.R., Maxwell A. DNA topoisomerase I and DNA gyrase as targets for TB therapy // Drug Discovery Today. – 2017. – Vol. 22, Nо. 3. – P. 510–518. DOI: 10.1016/j.drudis.2016.11.006.

12. D’Atanasio N., Capezzone de Joannon A., Di Sante L., Mangano G., Ombrato R., Vitiello M., Antibacterial activity of novel dual bacterial DNA type II topoisomerase inhibitors // Plos One. – 2020. – Vol. 15, No. 2. – Р. 1–21. DOI: 10.1371/journal.pone.0228509.

13. Karaman R., Jubeh B., Breijyeh Z., Karaman R. Resistance of gram-positive bacteria to current antibacterial agents and overcoming approaches // Molecules. – 2020. – Vol. 25, No.12. – Art. No.2888. DOI: 10.3390/molecules25122888.

14. Lepak A.J., Seiler P., Surivet J.P., Ritz D., Kohl C., Andes D.R. In vivo pharmacodynamic target investigation of two bacterial topoisomerase inhibitors, ACT-387042 and ACT-292706, in the neutropenic murine thigh model against Streptococcus pneumoniaeand Staphylococcus aureus // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2016. – Vol. 60, No. 6. – Р. 3626–3632. DOI: 10.1128/AAC.00363-16.

15. Li L., Wang Q., Zhang H., Yang M., Khan M.I., Zhou X. Sensor histidine kinase is a β-lactam receptor and induces resistance to β-lactam antibiotics // Microbiology. – 2016. – Vol. 113, No.6. – P. 1648–1653. DOI: 10.1073/pnas.1520300113.

16. Qiao Y., Srisuknimit V., Rubino F., Schaefer K., Ruiz N., Walker S., Kahne D. Lipid II overproduction allows direct assay of transpeptidase inhibition by β-lactams // Nat Chem Biol. – 2017. – Vol. 13, No.7. – Р. 793–798. DOI: 10.1038/nchembio.2388.

17. Janardhanan J., Bouley R., Martнnez-Caballero S., Peng Z., Batuecas-Mordillo M., Meisel J.E., Ding D., Schroeder V.A., Wolter W.R., Mahasenan K.V., Hermoso J.A., Mobashery S., Chang M. The quinazolinone allosteric inhibitor of PBP 2a synergizes with piperacillin and tazobactam against methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2019. – Vol. 63, No.5. – Р. 1–12. DOI: 10.1128/AAC.02637-18.

18. Liu J., Chen D., Peters B.M., Li L., Li B., Xu Z., Shirliff M.E. Staphylococcal chromosomal cassettes mec (SCCmec): A mobile genetic element in methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Microbial Pathogenesis. – 2016. – Vol. 101. – Р. 56–67. DOI: 10.1016/j.micpath.2016.10.028.

19. Cai Z.Q., Jin Z.S., Zheng D.Q, Hou L., Huang G.W., Tian J.Q., Wang G.J. Synthesis of several new quinazolin-4-amines containing p-toluenesulfonate moiety // Journal of chemical research. – 2016. – Vol. 40. – Р. 573–575. DOI: 10.3184/174751916X14725679922221.

20. Khan I., Zaib S., Batool S., Abbas N., Ashraf Z., Iqbal J., Saeed A. Quinazolines and quinazolinones as ubiquitous structural fragments in medicinal chemistry: An update on the development of synthetic methods and pharmacological diversification // Bioorg. Med. Chem. – 2016. – Vol. 24. – Р. 2361–2381. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.03.031.

21. Badshah S.L., Ullah A. New developments in non-quinolone-based antibiotics for the inhibition of bacterial gyrase and topoisomerase IV // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2018. – Vol. 152. – Р. 393–400. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.04.059.

22. Qian Y., Allegretta G., Janardhanan J., Peng Z., Mahasenan K.V., Lastochkin E., Gozun M.M.N., Tejera S., Schroeder V.A., Wolter W.R., Feltzer R., Mobashery S., Chang M. Exploration of the structural space in 4(3H)-quinazolinone antibacterials // J Med Chem. – 2020. – Vol. 63, No.10. – Р. 5287–5296. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00153.

23. Masri A., Anwar A., Khan N.A., Shahbaz M.S., Khan K.M., Shahabuddin S., Siddiqui R. Antibacterial effects of quinazolin-4(3H)-one functionalized-conjugated silver nanoparticles // Antibiotics. – 2019. – Vol. 8. – Р. 179. DOI: 10.3390/antibiotics8040179.

24. Bouley R., Ding D., Peng Z., Bastian M., Lastochkin E., Song W., Suckow M.A., Schroeder V.A., Wolter W.R., Mobashery S., Chang M. Structure−activity relationship for the 4(3H) quinazolinoneantibacterials // Journal of Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 59. – P. 5011–5021. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00372.

25. Nakano S., Fujisawa T., Ito Y., Chang B., Matsumura Y., Yamamoto M., Suga S., Ohnishi M., Nagao M. Penicillin-binding protein typing, antibiotic resistance gene identification, and molecular phylogenetic analysis of meropenem-resistant Streptococcus pneumoniaeserotype 19A-CC3111 strainsin Japan // Antimicrob Agents Chemother. – 2019. – Vol. 63. – Р. 1–9. DOI: 10.1128/AAC.00711-19.

26. Brouwers R., Vass H., Dawson A., Squires T., Tavaddod S., Allen R.J. Stability of β-lactam antibiotics in bacterial growth media // PLoS One. – 2020. – Vol. 15, No.7. – Р. e0236198. DOI: 10.1371/journal.pone.0236198.

27. Ligozzi M., Galia L., Bertoncelli A., Mazzariol A. Intrinsic role of coagulase negative staphylococcinor A-like efflux system in fluoroquinolones resistance // AIMS Microbiology. – 2017. – Vol. 3, No.4. – Р. 908–914. DOI: 10.3934/microbiol.2017.4.908.

28. Ankireddy A.R., Rambabu G., Balaraju T., Banothu V., Gundla P.L., Addepally U., Mantipally M. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some novel C-7-Substituted-2-morpholino-N-(pyridin-2-ylmethyl)quinazolin-4-amine derivatives // Der PharmaChemica. – 2018. – Vol. 10, No.11. – Р. 40–48.

29. Ghorab M.M., Alqahtani A.S., Soliman A.M., Askar A.A. Novel N-(Substituted) thioacetamide quinazolinone benzene sulfonamides as antimicrobial agents // International Journal of Nanomedicine. – 2020. – Vol. 15. – Р. 3161–3180. DOI: 10.2147/IJN.S241433.

30. De Rosa M., Verdino A., Soriente A., Marabotti A. The Odd Couple(s): An overview of Beta-Lactam antibiotics bearing more than one pharmacophoric group // Int. J. Mol. Sci. – 2021. – Vol. 22. – Р. 2–21. DOI: 10.3390/ijms22020617.

31. Kahlmeter G., Brown D. F. J., Goldstein F. W., MacGowan A. P., Mouton J. W., Odenholt I., Rodloff A., Soussy C-J., Steinbakk M., Soriano F., Stetsiouk O. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Technical Notes on antimicrobial susceptibility testing // Clinical Microbiology and Infection. – 2006. – Vol. 12, No. 6. – Р. 501–503. DOI:10.1111/j.1469-0691.2006.01454.x.

32. Turnidge J., Kahlmeter, G., Kronvall, G. Statistical characterisation of bacterial wild-type MIC value distributions and the determination of epidemiological cut-off values // ClinMicrobiol Infect. – 2006. – Vol. 12, No.5. – Р. 418–425. DOI:10.1111/j.1469-0691.2006.01377.x.

33. Лужнова С.А., Воронков А.В., Кодониди И.П., Габитова Н.М., Храпова А.В., Бель С. Активность новых производных 1,3-диазинона-4 и их нециклических предшественников в отношении Staphilococcus aureus // Астраханский медицинский журнал. – 2017. – Т. 12, № 2. – С. 56–63.

34. Gajdács M. The continuing threat of methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antibiotics. – 2019. – Vol. 8. – Р. 52. DOI: 10.3390/antibiotics8020052.

35. Nandwana N.K., Singh R.P., Patel O.P.S., Dhiman S., Saini H.K., Jha P.N., Kumar A. Design and synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazolinederivatives and evaluation of their antimicrobial activity// ACS Omega. – 2018. – Vol.3, No. 11. – Р. 16338−16346. DOI: 10.1021/acsomega.8b01592.

36. Maruthamuthu D., Rajam S., Christina Ruby Stella P., BharathiDileepan A.G., Ranjith R. The chemistry and biological significance of imidazole, benzimidazole, benzoxazole, tetrazole and quinazolinone nucleus // J. Chem. Pharm. Res. – 2016. – Vol. 8, No. 5. – Р. 505–526.

37. Mahato A., Shrivastava B., Shanthi N. Synthesis, Molecular Docking and Biological Evaluation of Substituted Quinazolinones as Antibacterial Agents // Chemical Science Transactions. – 2015. – Vol. 4, No. 2. – Р. 595–603. DOI: 10.7598/cst2015.995.

38. Fisher J.F., Mobashery S. Constructing and deconstructing the bacterial cell wall // Protein Science. – 2020. – Vol. 29. – Р. 629–646. DOI: 10.1002/pro.3737.

39. Ibrahim M.A.A., Abdeljawaad K.A.A., Abdelrahman A.H.M., Alzahrani O.R., Alshabrmi F.M., Khalaf E., Moustafa M.F., Alrumaihi F., Allemailem K.S., Soliman M.E.S., Paré P.W., Hegazy M.E.F., Atia M.A.M. Non-b-Lactam allosteric inhibitors target methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an in silico drug discovery study // Antibiotics. – 2021. – Vol. 10, No. 8. – Art. No. 934. DOI:10.3390/antibiotics10080934.

40. Mahasenan K.V., Molina R., Bouley R., Batuecas M.T., Fisher J.F., Hermoso J.A., Chang M., Mobashery S. Conformational dynamics in penicillin-binding protein 2a of methicillin-resistant Staphylococcus aureus, allosteric communication network and enablement of catalysis // J Am Chem Soc. – 2017. – Vol. 139, No. 5. – Р. 2102–2110. DOI: 10.1021/jacs.6b12565.

41. Higgins D.L., Chang R., Debabov D.V., Leung J., Wu T., Krause K.M., Sandvik E., Hubbard J.M., Kaniga K., Schmidt D.E. Jr, Gao Q., Cass R.T., Karr D.E., Benton B.M., Humphrey P.P. Telavancin, a multifunctional lipoglycopeptide, disrupts both cell wall synthesis and cell membrane integrity in methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Antimicrobial agents and chemotherapy. – 2005. – Vol. 49, No. 3. – P. 1127–1134. DOI: 10.1128/AAC.49.3.1127-1134.2005.

42. Bayer A.S., Schneider T., Sahl H.G. Mechanisms of daptomycin resistance in Staphylococcus aureus: role of the cell membrane and cell wall // Ann N Y Acad Sci. – 2013. – Vol. 1277, No. 1. – Р. 139-158. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06819.x.

43. Зубарева И.В., Беренштейн Т.Ф., Федянин С.Д. Об адгезии грамположительных кокков // Вестник ВГМУ. – 2010. – Т. 9, №1. – C. 1–15.