ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ФАВИПИРАВИРА У КОМОРБИДНЫХ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19 НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ

Артериальная гипертензия и ожирение, во многом, определяют вероятность тяжелого течения и летальных исходов при COVID-19. Этот факт обосновывает целесообразность раннего применения лекарственных средств прямого противовирусного действия с анализом эффективности не только в остром, но и постковидном периоде.

Цель. Провести анализ амбулаторных карт и историй болезни пациентов с COVID-19 для изучения влияния раннего (до 5-го дня от момента появления первых симптомов болезни) применения препарата на основе фавипиравира на частоту госпитализаций у пациентов с артериальной гипертензией и ожирением, а также определить особенности цитокинового статуса пациентов данной категории в постковидном периоде.

Материалы и методы. Проведено «Открытое проспективное сравнительное исследование эффективности применения препарата «Арепливир®» (фавипиравир) в дебюте COVID-19 у коморбидных пациентов» в Республике Мордовия (анализ частоты госпитализации и содержания в крови M-CSF, EPO у 218-ти больных в зависимости от применения противовирусного препарата).

Результаты. По результатам проведенного анализа установлено, что, не смотря на наличие коморбидных состояний, повышающих риск развития тяжелого течения COVID-19, а именно ожирения и эссенциальной артериальной гипертензии, в группе пациентов, принимавших фавипиравир, необходимость в госпитализации была в 2 раза ниже (p<0,05), по отношению к группе сравнения. Анализ цитокинового статуса выявил, что в группе, принимавшей препарат на основе фавипиравира на амбулаторном этапе, средний уровень M-CSF в постковидном периоде был достоверно ниже (р>0,05), а EPO – выше (р>0,05), чем у пациентов из группы «без противовирусных препаратов на амбулаторном этапе», что косвенно, по полученным ранее данным, выступает потенциальным маркером снижения риска отдаленных сердечно-сосудистых осложнений COVID-19.

Заключение. Раннее назначение фавипиравира способствует снижению частоты госпитализации пациентов с COVID-19 даже на фоне сопутствующих АГ и ожирения из-за уменьшения вероятности среднетяжелого и тяжелого течения заболевания, а также приводит к более раннему объективному и субъективному выздоровлению. Показана высокая потенциальная польза раннего применения фавипиравира при новой коронавирусной инфекции и в отношении профилактики постковидных осложнений.

1. Anka A.U., Tahir M.I., Abubakar S.D., Alsabbagh M., Zian Z., Hamedifar H., Sabzevari A., Azizi G. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): An overview of the immunopathology, serological diagnosis and management // Scand. J. Immunol. – 2021. – Vol. 93, No.4. – Art. No.e12998. DOI: 10.1111/sji.12998.

2. Richardson S., Hirsch J.S., Narasimhan M., Crawford J.M., McGinn T., Davidson K.W.; the Northwell COVID-19 Research Consortium, Barnaby D.P., Becker L.B., Chelico J.D., Cohen S.L., Cookingham J., Coppa K., Diefenbach M.A., Dominello A.J., Duer-Hefele J., Falzon L., Gitlin J., Hajizadeh N., Harvin T.G., Hirschwerk D.A., Kim E.J., Kozel Z.M., Marrast L.M., Mogavero J.N., Osorio G.A., Qiu M., Zanos T.P. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area // JAMA. – 2020. – Vol. 323, No.20. – P. 2052–2059. DOI: 10.1001/jama.2020.6775.

3. Mitrani R.D., Dabas N., Goldberger J.J. COVID-19 cardiac injury: Implications for long-term surveillance and outcomes in survivors // Heart Rhythm. – 2020. – Vol. 17, No.11. – P. 1984–1990. DOI: 10.1016/j.hrthm.2020.06.026.

4. Радаева О.А., Симбирцев А.С., Селезнева Н.М., Искандярова М.С. Изменение уровня макрофагального колониестимулирующего фактора в сыворотке крови пациентов с эссенциальной гипертензией после SARS-CoV-2 инфицирования // Российский иммунологический журнал. – 2020. – Т. 23, №4. – С. 429–436. DOI: 10.46235/1028-7221-430-SMC.

5. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X., Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J., Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R., Zhong W., Liu Y., Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study // Engineering (Beijing). – 2020. – Vol. 6, No.10. – P. 1192–1198. DOI: 10.1016/j.eng.2020.03.007.

6. Ongoing living update of covid-19 therapeutic options: summary of evidence: Rapid review, 2021. – Pan American Health Organization (PAHO). – 241 рр. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/52719/PAHOIMSEIHCOVID1921018_eng.pdf?sequence=45&isAllowed=y.

7. Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., Luo Y., Ju L., Zhang J., Wang X. Favipiravir versus Arbidol for clinical recovery rate in moderate and severe adult COVID-19 patients: a prospective, multicenter, open-label, randomized controlled clinical trial // Front. Pharmacol. – 2021. – Vol. 12. – Art. No.683296. DOI: 10.3389/fphar.2021.683296.

8. Goyal A., Cardozo-Ojeda E.F., Schiffer J.T. Potency and timing of antiviral therapy as determinants of duration of SARS-CoV-2 shedding and intensity of inflammatory response // Sci. Adv. – 2020. – Vol. 6, No.47. – Art. No. eabc7112. DOI: 10.1126/sciadv.abc7112.

9. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M., Patil S., Barkate H. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 // Int J Infect Dis. – 2021. – Vol. 102. – P. 501–508. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.10.069.

10. Pilkington V., Pepperrell T., Hill A. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? J. Virus. Erad. – 2020. – Vol. 6, No.2. – P. 45–51. DOI: 10.1016/S2055-6640(20)30016-9.

11. Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Шепелева О.И., Альмяшева Р.З. Сравнительная эффективность и безопасность различных схем этиотропной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) // Фармация и фармакология. – 2020. – Т. 8, № 3. – С. 150–159. DOI: 10.19163/2307-9266-2020-8-3-150-159.

12. Hassanipour S., Arab-Zozani M., Amani B., Heidarzad F., Fathalipour M., Martinez-de-Hoyo R. The efficacy and safety of Favipiravir in treatment of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of clinical trials // Sci. Rep. – 2021. – Vol. 11, No.1. – Art. No.11022. DOI: 10.1038/s41598-021-90551-6.

13. Manabe T., Kambayashi D., Akatsu H., Kudo K. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // BMC Infect. Dis. – 2021. – Vol. 21, No.1. – Art. No.489. DOI: 10.1186/s12879-021-06164-x.

14. Hanna C.R., Blyth K.G., Burley G., Carmichael S., Evans C., Hinsley S., Ibrahim Khadra I., Saye Khoo S., Lewsley L.A., Jones R.R., Sharma R., Taladriz-Sender A., Thomson E.C., Scott J.T. Glasgow Early Treatment Arm Favirpiravir (GETAFIX) for adults with early stage COVID-19: A structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020. – No.21(1). P. 935. DOI: 10.1186/s13063-020-04891-1.

15. Brown L.K., Freemantle N., Breuer J., Dehbi H.M., Chowdhury K., Jones G., Ikeji F., Ndoutoumou A., Santhirakumar K., Longley N., Checkley A.M., Standing J.F., Lowe D.M. Early antiviral treatment in outpatients with COVID-19 (FLARE): a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial // Trials. – 2021. – Vol. 22, No.1. – Art. No.193. DOI: 10.1186/s13063-021-05139-2.

16. Doi Y., Hibino M., Hase R., Yamamoto M., Kasamatsu Y., Hirose M., Mutoh Y., Homma Y., Terada M., Ogawa T., Kashizaki F., Yokoyama T., Koba H., Kasahara H., Yokota K., Kato H., Yoshida J., Kita T., Kato Y., Kamio T., Kodama N., Uchida Y., Ikeda N., Shinoda M., Nakagawa A., Nakatsumi H., Horiguchi T., Iwata M., Matsuyama A., Banno S., Koseki T., Teramachi M., Miyata M., Tajima S., Maeki T., Nakayama E., Taniguchi S., Lim C.K., Saijo M., Imai T., Yoshida H., Kabata D., Shintani A., Yuzawa Y., Kondo M. A Prospective, randomized, open-label trial of early versus late Favipiravir therapy in hospitalized patients with COVID-19 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2020. – Vol. 64, No.12. – e01897-20. DOI: 10.1128/AAC.01897-20.

17. Gao Y., Yan L., Huang Y., Liu F., Zhao Y., Cao L., Wang T., Sun Q., Ming Z., Zhang L., Ge J., Zheng L., Zhang Y., Wang H., Zhu Y., Zhu C., Hu T., Hua T., Zhang B., Yang X., Li J., Yang H., Liu Z., Xu W., Guddat L.W., Wang Q., Lou Z., Rao Z. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus // Science. – 2020. – Vol. 368, No.6492. – P. 779–782. DOI: 10.1126/science.abb7498.

18. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections // Pharmacol. Ther. – 2020. – Vol. 209. – Art. No.107512. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

19. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. – 2017. – Vol. 93, No.7. – P. 449–463. DOI: 10.2183/pjab.93.027.

20. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses // Antiviral. Res. – 2018. – Vol. 153. – P. 85–94. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003.

21. Udwadiaa Z.F., Singh P., Barkateb H., Patilb S., Rangwalab S., Pendseb A., Kadamb J., Wuc W., Caractad C.F., Tandonb M. Efficacy and safety of favipiravir, an oral RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, in mild-to-moderate COVID-19: A randomized, comparative, open-label, multicenter, phase 3 clinical trial // Intern. J. Inf. Diseas. – 2021. – No.103. – P. 62–71. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.11.142.

22. Radaeva O.A., Simbirtsev A.S., Kostina J.A. The change in the circadian rhythm of macrophage colony-stimulating factor content in the blood of patients with essential hypertension // Cytokine X. – 2019. – Vol. 1, No.3. – Art. No.100010. DOI: 10.1016/j.cytox.2019.100010.

23. Yağcı S., Serin E., Acicbe Ö., Zeren M.İ., Odabaşı M.S. The relationship between serum erythropoietin, hepcidin, and haptoglobin levels with disease severity and other biochemical values in patients with COVID-19 // Int. J. Lab. Hematol. – 2021. – Vol. 43, Suppl. 1. – P. 142–151. DOI: 10.1111/ijlh.13479.

24. Johnson C.S., Cook C.A., Furmanski P. In vivo suppression of erythropoiesis by tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha): reversal with exogenous erythropoietin (EPO) // Exp. Hematol. – 1990. – Vol. 18, No.2. – P. 109–113.

25. Kassir R. Risk of COVID-19 for patients with obesity // Obes. Rev. – 2020. – Vol. 21, No.6. – e13034. DOI: 10.1111/obr.13034.

26. Жирнов О.П., Чернышова А.И. Фавипиравир: скрытая опасность мутагенного действия // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 2021. – Т. 98, №2. – С. 213–220. DOI: 10.36233/0372-9311-114.

27. Tam D.N.T., Qarawi T.A., Luu N.M., Turnage M., Tran L., Tawfik G.M., Le H.N.M., Nguyen T.H., Tatsuo I., Kyoshi K., Kenji H. Favipiravir and its potentials in COVID-19 pandemic: An update // Asian Pac. J. Trop. Med. – 2021. – Vol. 14, No.10. – P. 433–439. DOI: 10.4103/1995-7645.329005.

28. Kocayiğit H., Özmen Süner K., Tomak Y., Gürkan D., Selçuk Y., Hamad D., Ertuğrul G., Ali Fuat E. Observational study of the effects of Favipiravir vs Lopinavir/Ritonavir on clinical outcomes in critically Ill patients with COVID-19 // J. Clin. Pharm. Ther. – 2021. – Vol. 46, No.2. – P. 454–459. DOI: 10.1111/jcpt.13305.

29. Tsang H.F., Chan L.W.C., Cho W.C.S., Yu A.C.S., Yim A.K.Y., Chan A.K.C., Ng L.P.W., Wong Y.K.E., Pei X.M., Li M.J.W., Wong S.C. An update on COVID-19 pandemic: the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment strategies // Expert. Rev. Ant. Infect. Ther. – 2021. – Vol. 19, No.7. – P. 877–888. DOI: 10.1080/14787210.2021.1863146.

30. Udwadia Z.F., Singh P., Barkate H., Patil S., Rangwala S., Pendse A., Kadam J., Wu W., Caracta C.F., Tandon M. Efficacy and safety of favipiravir, an oral RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, in mild-to-moderate COVID-19: A randomized, comparative, open-label, multicenter, phase 3 clinical trial // Int. J. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 103. – P. 62–71. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.11.142.

31. Vankadari N. Arbidol: A potential antiviral drug for the treatment of SARS-CoV-2 by blocking trimerization of the spike glycoprotein // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2020. – Vol. 56, No.2. – Art. No.105998. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105998.