ИЗУЧЕНИЕ ОТДАЛЕННЫХ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ФАВИПИРАВИРА В ПОСТКОВИДНОМ ПЕРИОДЕ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

В статье представлены современные научные данные в отношении отдаленных клинико-патогенетических эффектов противовирусного препарата Арепливир (фавипиравир) в постковидном периоде у пациентов с метаболическим синд-
ромом.

Цель. Изучить отдаленные цитокин-опосредованные (IL-6/sIL6r и LIF/sLIFr) патогенетические эффекты применения препарата на основе фавипиравира («Арепливир®») на частоту развития осложнений у пациентов с метаболическим синдромом в постковидном периоде.

Материал и методы. С одобрения локального этического комитета при ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» (протокол № 5 от 17 мая 2020) проведено «Открытое проспективное сравнительное исследование эффективности применения препарата «Арепливир®» (фавипиравир) в отношении снижения риска развития осложнений в постковидном периоде у пациентов с метаболическим синдромом» в Республике Мордовия.

В исследование включены 190 пациентов с метаболическим синдромом, получавших амбулаторное лечение в связи с COVID-19 на базе поликлиник г. Саранска в период с февраля 2021 по март 2021. Диагноз COVID-19 был выставлен в соответствие с актуальными временными методическими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции.

Результаты. Анализ наблюдения пациентов с метаболическим синдромом в течение 1 года после перенесенного COVID-19 определил достоверные отличия в частоте осложнений в зависимости от приема лекарственного препарата на основе фавипиравира. Пациенты, получавшие фавипиравир на раннем этапе заражения, характеризовались более низким уровнем содержания в сыворотке крови четырех представителей семейства интерлейкина 6-IL-6 (IL-6, sIL6r и LIF, sLIFr) через 10, 30 и 180 дней после клинико-лабораторного выздоровления (р<0,001). Среднестатистические изменения в системе IL-6/sIL6r группы, принимающих фавипиравир, составляли 90% и были выше, чем у группы без приема противовирусных препаратов. В группе пациентов, принимавших фавипиравир, наблюдалась значимая (р<0,001) положительная динамика показателя sLIFr, тогда как в группе сравнения наблюдался рост данного показателя.

Протективное действие при раннем использовании фавипиравира характеризовалось уменьшением частоты сердечно-сосудистых осложнений, снижением риска развития ОНМК и ОКС в 2,66 раза в постковидном периоде.

Заключение. Терапия арепливиром в остром периоде коронавирусной инфекции позволила своевременно снизить вирусную нагрузку, что способствует корректировке провоспалительного вектора иммунного реагирования на постковидном этапе и, соответственно, снижает риск прогрессирования атеросклероза, транзиторных нарушений мозгового кровообращения со снижением когнитивных функций, эндотелиальной дисфункции и может рассматриваться в качестве вторичной профилактики жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений.

1. Shah S.M., Odanovic N., Kunnirickal S., Feher A., Pfau S.E., Spatz E.S. Chest pain and coronary endothelial dysfunction after recovery from COVID-19: A case series // Clin. Case Rep. – 2022. – Vol. 10, No.4. – Art. No.e05612. DOI: 10.1002/ccr3.5612.

2. Davis H.E., Assaf G.S., McCorkell L., Wei H., Low R.J., Re’em Y., Redfield S., Austin J.P., Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact // EClinicalMedicine. – 2021. – Vol. 38. – Art. ID: 101019. DOI: 10.1016/j.eclinm.2021.101019.

3. Besnier F., Bérubé B., Malo J., Gagnon C., Grégoire C.A., Juneau M., Simard F., L’Allier P., Nigam A., Iglésies-Grau J., Vincent T., Talamonti D., Dupuy E.G., Mohammadi H., Gayda M., Bherer L. Cardiopulmonary Rehabilitation in Long-COVID-19 Patients with Persistent Breathlessness and Fatigue: The COVID-Rehab Study // Int. J. Environ. Res. Public. Health. – 2022. – Vol. 19, No.7. – Art. No.4133. DOI: 10.3390/ijerph19074133.

4. Sanyaolu A., Marinkovic A., Prakash S., Zhao A., Balendra V., Haider N., Jain I., Simic T., Okorie C. Post-acute Sequelae in COVID-19 Survivors: an Overview // S.N. Compr. Clin. Med. – 2022. – Vol. 4, No.1. – Art. No.91. DOI: 10.1007/s42399-022-01172-7.

5. Радаева О.А., Симбирцев А.С., Костина Ю.А., Искандярова М.С., Машнина С.В., Бесшейнов Д.Д., Негоднова Е.В., Куляпкин В.В. Изменение содержания цитокинов семейства IL1 в крови больных эссенциальной гипертензией после COVID-19 // Вестник РГМУ. – 2021. – №3. – С. 25–31. DOI: 10.24075/vrgmu.2021.026.

6. Acosta-Ampudia Y., Monsalve D.M., Rojas M., Rodríguez Y., Zapata E., Ramírez-Santana C., Anaya J.M. Persistent Autoimmune Activation and Proinflammatory State in Post-COVID Syndrome // J. Infect. Dis. – 2022. – Art. ID: jiac017. DOI: 10.1093/infdis/jiac017.

7. Tserel L., Jõgi P., Naaber P., Maslovskaja J., Häling A., Salumets A., Zusinaite E., Soeorg H., Lättekivi F., Ingerainen D., Soots M., Toompere K., Kaarna K., Kisand K., Lutsar I., Peterson P. Long-Term Elevated Inflammatory Protein Levels in Asymptomatic SARS-CoV-2 Infected Individuals // Front. Immunol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 709759. DOI: 10.3389/fimmu.2021.709759.

8. Балыкова Л.А., Радаева О.А., Заславская К.Я., Костина Ю.А., Искандярова М.С., Негоднова Е.В., Еремеев В.В., Сабиров Л.Ф., Семелева Е.В. Изучение клинико-патогенетических эффектов противовирусного препарата на основе фавипиравира у коморбидных пациентов с COVID-19 на амбулаторном этапе лечения // Фармация и фармакология. – 2021. – Т. 9, №6. – С. 454–464. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-6-454-464.

9. Амон Е.П., Эсауленко Е.В., Таганов А.В., Ширяева М.А., Малинникова Е.Ю. Терапия острых респираторных вирусных инфекций в амбулаторной практике в условиях пандемии COVID-19 // Терапия. – 2022. – Т. 8, № 3(55). – С. 16–28. DOI: 10.18565/therapy.2022.3.14-26.

10. Munblit D., Nekliudov N.A., Bugaeva P., Blyuss O., Kislova M., Listovskaya E., Gamirova A., Shikhaleva A., Belyaev V., Timashev P., Warner JO., Comberiati P., Apfelbacher C., Bezrukov E., Politov M.E., Yavorovskiy A., Bulanova E., Tsareva N., Avdeev S., Kapustina V.A., Pigolkin Y.I., Dankwa E.A., Kartsonaki C., Pritchard M.G., Fomin V., Svistunov A.A., Butnaru D., Glybochko P.; Sechenov StopCOVID Research Team. Stop COVID Cohort: An Observational Study of 3480 Patients Admitted to the Sechenov University Hospital Network in Moscow City for Suspected Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection // Clin. Infect. Dis. – 2021. – Vol. 73, No.1. – P.1–11. DOI: 10.1093/cid/ciaa1535.

11. McArthur L., Sakthivel D., Ataide R., Chan F., Richards J.S., Narh C.A. Review of Burden, Clinical Definitions, and Management of COVID-19 Cases // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 2020. – Vol. 103, No.2. – P. 625–638. DOI: 10.4269/ajtmh.20-0564.

12. Грановская М.В., Заславская К.Я., Балыкова Л.А., Пушкарь Д.Ю. COVID-19: набор симптомов или системная патология? Клиническая лекция. Часть 2. Арепливир (фавипиравир) в терапии пациентов с коронавирусной инфекцией: предпосылки для назначения и первые результаты использования // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. – 2020. – Т. 9, №3. – С. 10–17. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-3S-10-17.

13. Rocha-Pereira J., Jochmans D., Dallmeier K., Leyssen P., Nascimento M.S., Neyts J. Favipiravir (T-705) inhibits in vitro norovirus replication // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2012. – Vol. 424, No.4. – P. 777–780. DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.034.

14. Zmurko J., Marques R.E., Schols D., Verbeken E., Kaptein S.J., Neyts J. The Viral Polymerase Inhibitor 7-Deaza-2’-C-Methyladenosine Is a Potent Inhibitor of In Vitro Zika Virus Replication and Delays Disease Progression in a Robust Mouse Infection Model // PLoS Negl. Trop. Dis. – 2016. – Vol. 10, No.5. – Art. ID: e0004695. DOI: 10.1371/journal.pntd.0004695.

15. Furuta Y., Takahashi K., Kuno-Maekawa M., Sangawa H., Uehara S., Kozaki K., Nomura N., Egawa H., Shiraki K. Mechanism of action of T-705 against influenza virus // Antimicrob. Agents. Chemother. – 2005. – Vol. 49, No.3. – P. 981–986. DOI: 10.1128/AAC.49.3.981-986.2005.

16. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. – 2017. – Vol. 93, No.7. – P. 449–463. DOI: 10.2183/pjab.93.027.

17. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я., Симакина Е.Н., Агафьина А.С., Иванова А.Ю., Колонтарев К.Б., Пушкарь Д.Ю. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2020. – Т. 9, № 3. – С. 16–29. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-3-16-29.

18. Halim C., Mirza A.F., Sari M.I. The Association between TNF-α, IL-6, and Vitamin D Levels and COVID-19 Severity and Mortality: A Systematic Review and Meta-Analysis // Pathogens. – 2022. – Vol. 11, No.2. – Art. No.195. DOI: 10.3390/pathogens11020195.

19. Neves J.A., Oliveira R.C.M. Biomarkers of endothelial function in cardiovascular diseases: hypertension // J. Vasc. Bras. – 2016. – Vol. 15, No. 3. – P. 224–233. DOI:10.1590/1677-5449.000316.

20. Chandra D., Poole J.A., Bailey K.L., Staab E., Sweeter J.M., DeVasure J.M., Romberger D.J., Wyatt T.A. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) overexpression enhances wound repair in airway epithelial cells exposed to agricultural organic dust // Inhal. Toxicol. – 2018. – Vol. 30, No.3. – P. 133–139. DOI: 10.1080/08958378.2018.1474976.

21. Fogarty H., Townsend L., Morrin H., Ahmad A., Comerford C., Karampini E., Englert H., Byrne M., Bergin C., O’Sullivan J.M., Martin-Loeches I., Nadarajan P., Bannan C., Mallon P.W., Curley G.F., Preston R.J.S., Rehill A.M., McGonagle D., Ni Cheallaigh C., Baker R.I., Renné T., Ward S.E., O’Donnell J.S.; Irish COVID-19 Vasculopathy Study (iCVS) investigators. Persistent endotheliopathy in the pathogenesis of long COVID syndrome // J. Thromb. Haemost. – 2021. – Vol. 19, No.10. – P. 2546–2553. DOI: 10.1111/jth.15490.

22. Doi Y., Hibino M., Hase R., Yamamoto M., Kasamatsu Y., Hirose M., Mutoh Y., Homma Y., Terada M., Ogawa T., Kashizaki F., Yokoyama T., Koba H., Kasahara H., Yokota K., Kato H., Yoshida J., Kita T., Kato Y., Kamio T., Kodama N., Uchida Y., Ikeda N., Shinoda M., Nakagawa A., Nakatsumi H., Horiguchi T., Iwata M., Matsuyama A., Banno S., Koseki T., Teramachi M., Miyata M., Tajima S., Maeki T., Nakayama E., Taniguchi S., Lim C.K., Saijo M., Imai T., Yoshida H., Kabata D., Shintani A., Yuzawa Y., Kondo M. A Prospective, randomized, open-label trial of early versus late Favipiravir therapy in hospitalized patients with COVID-19 // Antimicrob. Agents Chemother. – 2020. – Vol. 64, No.12. – Art. ID: e01897-20. DOI: 10.1128/AAC.01897-20.

23. Gao Y., Yan L., Huang Y., Liu F., Zhao Y., Cao L., Wang T., Sun Q., Ming Z., Zhang L., Ge J., Zheng L., Zhang Y., Wang H., Zhu Y., Zhu C., Hu T., Hua T., Zhang B., Yang X., Li J., Yang H., Liu Z., Xu W., Guddat L.W., Wang Q., Lou Z., Rao Z. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus // Science. – 2020. – Vol. 368, No.6492. – P. 779–782. DOI: 10.1126/science.abb7498.

24. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections // Pharmacol. Ther. – 2020. – Vol.209. – Art. No.107512. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

25. Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor // Antiviral. Res. – 2013. – Vol. 100, No.2. – P. 446–454. DOI: 10.1016/j.antiviral.2013.09.015.

26. Delang L., Abdelnabi R., Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses // Antiviral. Res. – 2018. – Vol. 153. – P. 85–94. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003.

27. Rose-John, S. Interleukin-6 Family Cytokines // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. – 2018 – Vol. 10, No.2. – Art. ID: a028415. DOI: 10.1101/cshperspect.a028415.

28. Ganesh R., Grach S.L., Ghosh A.K., Bierle D.M., Salonen B.R., Collins N.M., Joshi A.Y., Boeder N.D. Jr., Anstine C.V., Mueller M.R., Wight E.C., Croghan I.T., Badley A.D., Carter R.E., Hurt R.T. The Female-Predominant Persistent Immune Dysregulation of the Post-COVID Syndrome // Mayo. Clin. Proc. – 2022. – Vol. 97, No.3. – P. 454–464. DOI: 10.1016/j.mayocp.2021.11.033.

29. Durstenfeld M.S., Hsue P.Y., Peluso M.J., Deeks S.G. Findings From Mayo Clinic’s Post-COVID Clinic: PASC Phenotypes Vary by Sex and Degree of IL-6 Elevation // Mayo. Clin. Proc. – 2022. – Vol. 97, No.3. – P. 430–432. DOI: 10.1016/j.mayocp.2022.01.020.

30. Meléndez G.C., McLarty J.L., Levick S.P., Du Y., Janicki J.S., Brower G.L. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats // Hypertension. – 2010. – Vol. 56, No.2. – P. 225–231. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.148635.

31. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. – 2014. – Vol. 6, No.10. – Art. ID: a016295. DOI: 10.1101/cshperspect.a016295.

32. Wu R., Wyatt E., Chawla K., Tran M., Ghanefar M., Laakso M., Epting C.L., Ardehali H. Hexokinase II knockdown results in exaggerated cardiac hypertrophy via increased ROS production // EMBO Mol. Med. – 2012. – Vol. 4, No.7. – P. 633–646. DOI: 10.1002/emmm.201200240.

33. Zgheib C., Zouein F.A., Kurdi M., Booz G.W. Differential STAT3 signaling in the heart: Impact of concurrent signals and oxidative stress // JAKSTAT. – 2012. – Vol. 1, No.2. – P. 101–110. DOI: 10.4161/jkst.19776.

34. Rose-John S. Interleukin-6 signalling in health and disease // F1000Res. – 2020. – Vol. 9. – Art. ID: F1000 Faculty Rev-1013. DOI: 10.12688/f1000research.26058.1.

35. Horowitz M.C., Levy J.B. The LIF/IL-6 Subfamily of Cytokines Induce Protein Phosphorylation and Signal Transduction by Nonreceptor Tyrosine Kinases in Human and Murine Osteoblasts // Calcif. Tissue. Int. – 1995. – Vol. 56. – P. 32–34. DOI: 10.1007/BF03354650.

36. Tomida M. Structural and functional studies on the leukemia inhibitory factor receptor (LIF-R): gene and soluble form of LIF-R, and cytoplasmic domain of LIF-R required for differentiation and growth arrest of myeloid leukemic cells // Leuk Lymphoma. – 2000. – Vol. 37, No.5–6. – P. 517–525. DOI: 10.3109/10428190009058503.

37. Радаева О.А., Костина Ю.А. Анализ данных о механизме действия и эффективности препаратов, применяемых для лечения COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. – 2021. – Т. 10, № 3. – С. 106–117. DOI: 10.33029/2305-3496-2021-10-3-106-117.

38. Merkler A.E., Parikh N.S., Mir S., Gupta A., Kamel H., Lin E., Lantos J., Schenck E.J., Goyal P., Bruce S.S., Kahan J., Lansdale K.N., LeMoss N.M., Murthy S.B., Stieg P.E., Fink M.E., Iadecola C., Segal A.Z., Cusick M., Campion T.R. Jr., Diaz I., Zhang C., Navi B.B. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza // JAMA Neurol. – 2020. – Vol. 77, No.11. – P. 1–7. DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.2730.