СИНЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА С КООРДИНАЦИОННЫМ КОМПЛЕКСОМ ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЯ ПРОПИОНАТА И ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА НА ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН И ДЫХАНИЕ КЛЕТКИ

В статье представлены результаты in vitro исследования оценки синергического действия препарата лекарственного препарата на основе координационного комплекса этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидразиния пропионата на энергетический обмен и дыхание клетки.

Целью данного исследования являлась оценка митохондриально-направленного действия метаболического и антиоксидантного лекарственного средства на основе янтарно-кислого координационного комплекса с триметилгидразинием в отношении оптимизации энергообмена в клетках в условиях оксидативного стресса, а также на фоне ишемических процессов.

Материалы и методы. Исследование действия гидросукцинатного комплекса компонентов препарата Брейнмакс® проводили на изолированных митохондриях печени мыши. В процессе исследования оценивали потенциал митохондрий, скорость генерации в ходе дыхания перекиси водорода, а также скорость дыхания: а) нестимулированного малатом и пируватом, б) стимулированного малатом и пируватом (субстраты комплекса I), сукцинатом (субстрат комплекса II), в) на фоне блокады начального участка электрон-транспортной цепи ротеноном,
г) при блокаде фосфорилирования олигомицином, д) на фоне вызванного FCCP разобщения и е) при заблокированном цианидом комплексе IV (цитохром С оксидазе).

Результаты. Было показано, что янтарно-кислый координационный комплекс с триметилгидразинием, являющийся действующим началом лекарственного препарата Брейнмакс®, значимо снижал трансмембранный потенциал митохондрий (IC₅₀=197±5 µM), по сравнению с широко применяемыми препаратами этилметилгидроксипиридина сукцинатом и мельдонием, что облегчает перенос продуцируемых АТФ в клетку и сохраняет жизнедеятельность митохондрий даже в условиях стресса. При исследовании дыхания митохондрий, стимулированном субстратами комплекса I (НАДФ-коэнзимQ-оксидоредуктазы), пирувата и малата, изучаемый препарат приводил к более выраженному росту потребления кислорода с IC₅₀=75±6 µМ. При оценке влияния комплекса на продукцию митохондриями АТФ, наиболее выраженное действие наблюдалось при добавлении изучаемого комплекса, что свидетельствовало о разобщении дыхания и окислительного фосфорилирования при данных концентрациях исследуемых соединений. При оценке влияния комплекса на продукцию изолированными митохондриями перекиси водорода, было показано значимое снижение продукции перекиси в пробах, содержащих комплекс триметилгидразиния пропионата и ЭМГПС.

Заключение. По совокупности полученных результатов можно предполагать, что выгодная конформация фармакофорных групп координационного комплекса этилметилгидроксипиридина сукцината и триметилгидрозиния пропионата в составе лекарственного препарата Брейнмакс® приводит к синергетическому взаимодействию и более выраженному фармакологическому воздействию на клетки-мишени. Данный комплекс обеспечивает стабилизацию митохондриальной функции, интенсификацию выработки энергии аденозинтрифосфата и оптимизацию энергетических процессов в клетке, снижает выраженность оксидативного стресса и устраняет нежелательные эффекты ишемически-гипоксического повреждения тканей.

1. Mui D., Zhang Y. Mitochondrial scenario: roles of mitochondrial dynamics in acute myocardial ischemia/reperfusion injury // J. Recept. Signal. Transduct. Res. – 2021. – Vol. 41, No. 1. – P. 1–5. DOI: 10.1080/10799893.2020.1784938

2. Johnson J., Mercado-Ayon E., Mercado-Ayon Y., Dong Y.N., Halawani S., Ngaba L., Lynch D.R. Mitochondrial dysfunction in the development and progression of neurodegenerative diseases // Arch. Biochem. Biophys. – 2021. – Vol. 702. – Art. ID:108698. DOI: 10.1016/j.abb.2020.108698

3. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А., Хури Е.И., Мирошниченко К.А., Сосновская А.В., Олохова Е.А. Оценка респирометрической функции митохондрий в условиях патологий различного генеза // Фармация и фармакология. – 2019. – Т. 7, № 1. – С. 20–31. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-20-31

4. Hernandez-Resendiz S., Prunier F., Girao H., Dorn G., Hausenloy D.J.; EU-CARDIOPROTECTION COST Action (CA16225). Targeting mitochondrial fusion and fission proteins for cardioprotection // J. Cell. Mol. Med. – 2020. – Vol. 24, No. 12. – P. 6571–6585. DOI: 10.1111/jcmm.15384

5. Dia M., Gomez L., Thibault H., Tessier N., Leon C., Chouabe C., Ducreux S., Gallo-Bona N., Tubbs E., Bendridi N., Chanon S., Leray A., Belmudes L., Couté Y., Kurdi M., Ovize M., Rieusset J., Paillard M. Reduced reticulum-mitochondria Ca2+ transfer is an early and reversible trigger of mitochondrial dysfunctions in diabetic cardiomyopathy // Basic. Res. Cardiol. – 2020. – Vol. 115, No. 6. – Art. No. 74. DOI: 10.1007/s00395-020-00835-7

6. Wang P., Xu S., Xu J., Xin Y., Lu Y., Zhang H., Zhou B., Xu H., Sheu S.S., Tian R., Wang W. Elevated MCU Expression by CaMKIIδB Limits Pathological Cardiac Remodeling // Circulation. – 2022. – Vol. 145, No. 14. – P. 1067–1083. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055841

7. Wolf P., Schoeniger A., Edlich F. Pro-apoptotic complexes of BAX and BAK on the outer mitochondrial membrane // Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res. – 2022. – Vol. 1869, No. 10. – Art. ID: 119317. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2022

8. Marchi S., Guilbaud E., Tait S.W.G., Yamazaki T., Galluzzi L. Mitochondrial control of inflammation // Nat. Rev. Immunol. – 2022. – P. 1–15. DOI: 10.1038/s41577-022-00760-x

9. Kafkova A., Trnka J. Mitochondria-targeted compounds in the treatment of cancer // Neoplasma. – 2020. – Vol. 67, No. 3. – P. 450–460. DOI: 10.4149/neo_2020_190725N671

10. Zhu Y., Luo M., Bai X., Li J., Nie P., Li B., Luo P. SS-31, a Mitochondria-Targeting Peptide, Ameliorates Kidney Disease // Oxid. Med. Cell Longev. – 2022. – Vol. 2022. – Art. ID: 1295509. DOI: 10.1155/2022/1295509

11. Chouchani E.T., Pell V.R., Gaude E., Aksentijević D., Sundier S.Y., Robb E.L., Logan A., Nadtochiy S.M., Ord E.N.J., Smith A.C., Eyassu F., Shirley R., Hu C.H., Dare A.J., James A.M., Rogatti S., Hartley R.C., Eaton S., Costa A.S.H., Brookes P.S., Davidson S.M., Duchen M.R., Saeb-Parsy K., Shattock M.J., Robinson A.J., Work L.M., Frezza C., Krieg T., Murphy M.P. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS // Nature. – 2014. – Vol. 515, No. 7527. – P. 431–435. DOI: 10.1038/nature13909

12. Wang D., Liu F., Yang W., Sun Y., Wang X., Sui X., Yang J., Wang Q., Song W., Zhang M., Xiao Z., Wang T., Wang Y., Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis // Front. Pharmacol. – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451

13. Dedkova E.N., Seidlmayer L.K., Blatter L.A. Mitochondria-mediated cardioprotection by trimetazidine in rabbit heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2013. – Vol. 59. – P. 41–54. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.016

14. Балыкова Л.А., Ивянский С.А., Самошкина Е.С., Чигинева К.Н., Варлашина К.А., Плешков С.А. Стимуляторы работоспособности в спортивной медицине: многообразие выбора и влияния на здоровье // Consilium Medicum. Педиатрия. – 2017. – № 4. – С. 78–83.

15. Görgens C., Guddat S., Dib J., Geyer H., Schänzer W., Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports – monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography – high resolution/high accuracy mass spectrometry // Drug Test. Anal. – 2015. – Vol. 7, No. 11–12. – P. 973–979. DOI: 10.1002/dta.1788

16. Wikstrom M.K. Proton pump coupled to cytochrome c oxidase in mitochondria // Nature. – 1977. – Vol. 266, No. 5599. – P. 271–273. DOI: 10.1038/266271a0

17. Стаценко М.Е., Шилина Н.Н., Туркина С.В. Применение мельдония в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде // Терапевтический архив. – 2014. – Т. 86. – №. 4. – С. 30–35.

18. Танашян М.М., Раскуражев А.А., Заславская К.Я., Кузнецова П.И., Меркулова И.Ю. Новые возможности нейропротективной терапии пациентов в остром и раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Терапевтический архив. – 2022. – Т. 94. – № 6. – C. 748–755. DOI: 10.26442/00403660.2022.06.201743

19. Патент РФ № 2527519. Мягкие катионные митохондриальные разобщители. Авторы: Скулачев В.П., Скулачев М.В., Зиновкин Р.А., Северин Ф.Ф.,

20. Антоненко Ю.Н., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю., Исаев Н.К., Силачёв Д.Н., Кнорре Д.А. Патентообладатель ООО «Митотех». 2011. № публикации WO/2011/162633.

21. Blaikie F.H., Brown S.E., Samuelsson L.M., Brand M.D., Smith R.A., Murphy M.P. Targeting dinitrophenol to mitochondria: limitations to the development of a self-limiting mitochondrial protonophore // Biosci. Rep. – 2006. – Vol. 26, No. 3. – P. 231–243. DOI: 10.1007/s10540-006-9018-8

22. Jespersen N.R., Yokota T., Støttrup N.B., Bergdahl A., Paelestik K.B., Povlsen J.A., Dela F., Bøtker H.E. Pre-ischaemic mitochondrial substrate constraint by inhibition of malate-aspartate shuttle preserves mitochondrial function after ischaemia-reperfusion // J. Physiol. – 2017. – Vol. 595, No. 12. – P. 3765–3780. DOI: 10.1113/JP273408

23. Wang D., Liu F., Yang W., Sun Y., Wang X., Sui X., Yang J., Wang Q., Song W., Zhang M., Xiao Z., Wang T., Wang Y., Luo Y. Meldonium Ameliorates Hypoxia-Induced Lung Injury and Oxidative Stress by Regulating Platelet-Type Phosphofructokinase-Mediated Glycolysis // Frontiers in pharmacology. – 2022. – Vol. 1. – Art. ID: 863451. DOI: 10.3389/fphar.2022.863451

24. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Нигарян С.А. Церебропротективное действие некоторых фенолокислот в условиях экспериментальной ишемии головного мозга // Фармация и фармакология. – 2019 – Т. 7. № 6. – С. 332-339. DOI: 10.19163/2307-9266-2019-7-6-332-338

25. Sun Y., Zhang Y., Cheng B., Dong Y., Pan C., Li T., Xie Z. Glucose may attenuate isoflurane-induced caspase-3 activation in H4 human neuroglioma cells // Anesth. Analg. – 2014. – Vol. 119, No. 6. – P. 1373–1380. DOI: 10.1213/ANE.0000000000000383

26. Sarkar S., Mondal J. Mechanistic Insights on ATP’s Role as a Hydrotrope // J. Phys. Chem. B. – 2021. – Vol. 125, No. 28. – P. 7717–7731. DOI: 10.1021/acs.jpcb.1c03964

27. Franco-Iborra S., Vila M., Perier C. The Parkinson Disease Mitochondrial Hypothesis: Where Are We at? // Neuroscientist. – 2016. – Vol. 22, No. 3. – P. 266–277. DOI: 10.1177/107385841557460025761946.