Нейропротективные свойства ГАМК и её производных при диабетической энцефалопатии у старых животных

Цель. Оценить нейропротекторные свойства ГАМК и её структурных аналогов на старых животных после продолжительной гипергликемии (7 мес).

Материалы и методы. Сахарный диабет моделировали на белых аутбредных крысах-самцах в возрасте 12 мес посредством введения комбинации стрептозотоцина (65 мг/кг) и никотинамида (230 мг/кг). Через 6 мес для исследования были отобраны животные с уровнем постпрандиальной гликемии между 11 и 18 ммоль/л. После формирования групп, в течение 1 мес животные соответственно получали ГАМК и ГАМК-ергические соединения (композиция МФБА и ФПС), контрольная группа получала физиологический раствор. После лечения был выполнен пероральный тест на толерантность к глюкозе и комплекс поведенческих тестов, направленных на изучение сенсорно-моторных (Открытое поле, Адгезивный тест, Ротарод) и когнитивных функций (Распознавание нового объекта и Водный лабиринт Морриса), а также проведена оценка функционального состояния эндотелия. Далее был произведен забор образцов крови и тканей головного мозга (ГМ) для биохимического и иммуноферментного (уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в сыворотке и уровень белка Клото, BDNF, Nrf2, NF-κB и малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах ГМ), а также для морфологического анализа изменений нейронов СА1 и СА3 зон гиппокампа и соматосенсорной коры.

Результаты. ГАМК и композиции с её производными оказали выраженное нейропротекторное действие у старых животных с продолжительной гипергликемией. Гипогликемическое действие исследуемых композиций сопровождалось повышением продукции ГПП-1. У животных с СД после 6 нед введения исследуемых веществ регистрировали более высокие показатели сенсорно-моторных и когнитивных функций и меньшие структурные повреждения сенсорно-моторной коры и гиппокампа головного мозга. Эти эффекты могут быть обусловлены более высоким уровнем белка Клото, Nrf2 и BDNF, а также более низким уровнем NF-κB, что может лежать в основе подавления окислительного стресса, снижения МДА и воспаления (TNF-α).

Заключение. ГАМК и её композиции у старых животных (19 мес) после 6 нед введения значительно улучшали сенсорно-моторные и когнитивные функции, уменьшали негативные структурные изменения в гиппокампе и соматосенсорный коре ГМ.

1. Magliano D.J., Boyko E.J. IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS [Internet]. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021. [cited 2023 August 3]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581934

2. Сваровская А.В., Гарганеева А.А. Сахарный диабет 2 типа и сердечная недостаточность — современный взгляд на механизмы развития. Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 3. – С. 267–274. DOI: 10.14341/DM12648

3. Бондарь И.А., Демин А.А., Гражданкина Д.В. Сахарный диабет 2 типа: взаимосвязь исходных клинико-лабораторных и эхокардиографических показателей с отдалёнными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 2. – С. 136–144. DOI: 10.14341/DM12823

4. van Duinkerken E., Ryan C.M. Diabetes mellitus in the young and the old: Effects on cognitive functioning across the life span // Neurobiol Dis. – 2020. – Vol. 134. – Art. ID: 104608. DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104608

5. Dao L., Choi S., Freeby M. Type 2 diabetes mellitus and cognitive function: understanding the connections // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2023. – Vol. 30, No. 1. – P. 7–13. DOI: 10.1097/MED.0000000000000783

6. Sebastian M.J., Khan S.K., Pappachan J.M., Jeeyavudeen MS. Diabetes and cognitive function: An evidence-based current perspective // World J Diabetes. – 2023. – Vol. 14, No. 2. – P. 92–109. DOI: 10.4239/wjd.v14.i2.92

7. Xue M., Xu W., Ou Y.N., Cao X.P., Tan M.S., Tan L., Yu J.T. Diabetes mellitus and risks of cognitive impairment and dementia: A systematic review and meta-analysis of 144 prospective studies // Ageing Res Rev. – 2019. – Vol. 55. – Art. ID: 100944. DOI: 10.1016/j.arr.2019.100944

8. Barbiellini Amidei C., Fayosse A., Dumurgier J., Machado-Fragua M.D., Tabak A.G., van Sloten T., Kivimäki M., Dugravot A., Sabia S., Singh-Manoux A. Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia // JAMA. – 2021. – Vol. 325, No. 16. – P. 1640–1649. DOI: 10.1001/jama.2021.4001

9. Selman A., Burns S., Reddy A.P., Culberson J., Reddy P.H. The Role of Obesity and Diabetes in Dementia // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 16. – Art. ID: 9267. DOI: 10.3390/ijms23169267

10. Jiménez-Balado J., Eich T.S. GABAergic dysfunction, neural network hyperactivity and memory impairments in human aging and Alzheimer’s disease // Semin Cell Dev Biol. – 2021. – Vol. 116. – P. 146–159. DOI: 10.1016/j.semcdb.2021.01.005

11. Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Дубровина М.А., Бакулин Д.А., Куркин Д.В. ГАМК-ергическая система в регуляции функционирования бета-клеток поджелудочной железы в условиях нормы и при сахарном диабете // Успехи физиологических наук. – 2023. – Т. 54, № 2. – С. 86–104. DOI: 10.31857/s030117982302008x

12. Prud’homme G.J., Glinka Y., Kurt M., Liu W., Wang Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells // Biochem Biophys Res Commun. – 2017. – Vol. 493, No. 4. – P. 1542–1547. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.029

13. Hagan D.W., Ferreira S.M., Santos G.J., Phelps E.A. The role of GABA in islet function // Front Endocrinol (Lausanne). – 2022. – Vol. 13. – Art. ID: 972115. DOI: 10.3389/fendo.2022.972115

14. Soltani N., Qiu H., Aleksic M., Glinka Y., Zhao F., Liu R., Li Y., Zhang N., Chakrabarti R., Ng T., Jin T., Zhang H., Lu W.Y., Feng Z.P., Prud’homme G.J., Wang Q. GABA exerts protective and regenerative effects on islet beta cells and reverses diabetes // Proc Natl Acad Sci USA. – 2011. – Vol. 108, No. 28. – P. 11692–11697. DOI: 10.1073/pnas.1102715108

15. Кустова М.В., Перфилова В.Н., Завадская В.Е., Варламова С.В., Кучерявенко А.С., Музыко Е.А., Прокофьев И.И., Тюренков И.Н. Влияние соединений РГПУ-238 и РГПУ-260 на вазодилатирующую и антитромботическую функции эндотелия крыс после хронической алкогольной интоксикации. Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2023. – Т. 18, № 1. – С. 54–58. DOI: 10.14300/mnnc.2023.18013

16. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Борисов А.В., Абросимова Е.Е., Верхоляк Д.В., Васильева О.С. Эндотелиопротективное действие ГАМК и нового производного ГАМК - композиции МФБА у животных после длительной диабетической гипергликемии. Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2023. – Т. 86, № 7. – С. 13–18. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-7-13-18

17. Бородкина Л.Е., Багметова В.В., Тюренков И.Н. Сравнительное изучение нейропротекторного и противосудорожного действия циклических аналогов ГАМК пирацетама, фенотропила, фепирона и его композиций с органическими кислотами. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2012. – № 8. – С. 14–20.

18. Тюренков И.Н., Смирнов А.В., Бакулин Д.А., Великородная Ю.И., Быхалов Л.С. Патоморфоз экспериментальной диабетической кардиомиопатии при фармакологической коррекции сукцикардом. Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2023. – Т. 20, № 1. – С. 53–57.

19. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions. Physiol Bohemoslov. – 1978. – Vol. 27, No. 2. – P. 140–144.

20. Peng X., Wang X., Fan M., Zhao J., Lin L., Liu J. Plasma levels of von Willebrand factor in type 2 diabetes patients with and without cardiovascular diseases: A meta-analysis // Diabetes Metab Res Rev. – 2020. – Vol. 36, No. 1. – Art. ID: e3193. DOI: 10.1002/dmrr.3193

21. Hamed S.A. Brain injury with diabetes mellitus: evidence, mechanisms and treatment implications // Expert Rev Clin Pharmacol. – 2017. – Vol. 10, No. 4. – P. 409–428. DOI: 10.1080/17512433.2017.1293521

22. van de Vorst I.E., Koek H.L., de Vries R., Bots M.L., Reitsma J.B., Vaartjes I. Effect of Vascular Risk Factors and Diseases on Mortality in Individuals with Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis // J Am Geriatr Soc. – 2016. – Vol. 64, No. 1. – P. 37–46. DOI: 10.1111/jgs.13835

23. Anstey K.J., Ee N., Eramudugolla R., Jagger C., Peters R. A Systematic Review of Meta-Analyses that Evaluate Risk Factors for Dementia to Evaluate the Quantity, Quality, and Global Representativeness of Evidence // J Alzheimers Dis. – 2019. – Vol. 70, No. s1. – P. S165–S186. DOI: 10.3233/JAD-190181

24. Prud’homme G.J., Kurt M., Wang Q. Pathobiology of the Klotho Antiaging Protein and Therapeutic Considerations // Front Aging. – 2022. – Vol. 3. – Art. ID: 931331. DOI: 10.3389/fragi.2022.931331

25. Abraham C.R., Li A. Aging-suppressor Klotho: Prospects in diagnostics and therapeutics // Ageing Res Rev. – 2022. – Vol. 82. – Art. ID: 101766. DOI: 10.1016/j.arr.2022.101766

26. Hanson K., Fisher K., Hooper N.M. Exploiting the neuroprotective effects of α-klotho to tackle ageing- and neurodegeneration-related cognitive dysfunction // Neuronal Signal. – 2021. – Vol. 5, No. 2. – Art. ID: NS20200101. DOI: 10.1042/NS20200101

27. Kim O.Y., Song J. The importance of BDNF and RAGE in diabetes-induced dementia // Pharmacol Res. – 2020. – Vol. 160. – Art. ID: 105083. DOI: 10.1016/j.phrs.2020.105083

28. Moosaie F., Mohammadi S., Saghazadeh A., Dehghani Firouzabadi F., Rezaei N. Brain-derived neurotrophic factor in diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis // PLoS One. – 2023. – Vol. 18, No. 2. – Art. ID: e0268816. DOI: 10.1371/journal.pone.0268816

29. Magariños A.M., McEwen B.S. Experimental diabetes in rats causes hippocampal dendritic and synaptic reorganization and increased glucocorticoid reactivity to stress // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2000. – Vol. 97, No. 20. – P. 11056–11061. DOI: 10.1073/pnas.97.20.11056

30. Wrighten S.A., Piroli G.G., Grillo C.A., Reagan L.P. A look inside the diabetic brain: Contributors to diabetes-induced brain aging // Biochim Biophys Acta. 2009. – Vol. 1792, No. 5. – P. 444–453. DOI: 10.1016/j.bbadis.2008.10.013

31. Kiani B., Yarahmadi S., Nabi-Afjadi M., Eskandari H., Hasani M., Abbasian Z., Bahreini E. A Comprehensive Review on the Metabolic Cooperation Role of Nuclear Factor E2-Related Factor 2 and Fibroblast Growth Factor 21 against Homeostasis Changes in Diabetes // Clinical Diabetology, – 2022. – Vol. 11, No. 6. P. – 409–419. DOI: 10.5603/dk.a2022.0051

32. Chun K.S., Raut P.K., Kim D.H., Surh Y.J. Role of chemopreventive phytochemicals in NRF2-mediated redox homeostasis in humans // Free Radic Biol Med. – 2021. – Vol. 172. – P. 699–715. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.031

33. Lee J., Jang J., Park S.M., Yang S.R. An Update on the Role of Nrf2 in Respiratory Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 16. – Art. ID: 8406. DOI: 10.3390/ijms22168406

34. Wang Y.H., Gao X., Tang Y.R., Yu Y., Sun M.J., Chen F.Q., Li Y. The Role of NF-κB/NLRP3 Inflammasome Signaling Pathway in Attenuating Pyroptosis by Melatonin Upon Spinal Nerve Ligation Models // Neurochem Res. – 2022. – Vol. 47, No. 2. – P. 335–346. DOI: 10.1007/s11064-021-03450-7

35. van der Horst D., Carter-Timofte M.E., van Grevenynghe J., Laguette N., Dinkova-Kostova A.T., Olagnier D. Regulation of innate immunity by Nrf2 // Curr Opin Immunol. – 2022. – Vol. 78. – Art. ID: 102247. DOI: 10.1016/j.coi.2022.102247

36. Milne N.T., Bucks R.S., Davis W.A., Davis T.M.E., Pierson R., Starkstein S.E., Bruce D.G. Hippocampal atrophy, asymmetry, and cognition in type 2 diabetes mellitus // Brain Behav. – 2017. – Vol. 8, No. 1. – Art. ID: e00741. DOI: 10.1002/brb3.741

37. Kirshenbaum G.S., Chang C.Y., Bompolaki M., Bradford V.R., Bell J., Kosmidis S., Shansky R.M., Orlandi J., Savage L.M., Harris A.Z., David Leonardo E., Dranovsky A. Adult-born neurons maintain hippocampal cholinergic inputs and support working memory during aging // Mol Psychiatry. – 2023. DOI: 10.1038/s41380-023-02167-z

38. Zhou X., Zhu Q., Han X., Chen R., Liu Y., Fan H., Yin X. Quantitative-profiling of neurotransmitter abnormalities in the disease progression of experimental diabetic encephalopathy rat // Can J Physiol Pharmacol. – 2015. – Vol. 93, No. 11. – P. 1007–10013. DOI: 10.1139/cjpp-2015-0118

39. Li X., Li Z., Li B., Zhu X., Lai X. Klotho improves diabetic cardiomyopathy by suppressing the NLRP3 inflammasome pathway // Life Sci. – 2019. – Vol. 234. – Art. ID: 116773. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116773

40. Landry T., Shookster D., Huang H. Circulating α-klotho regulates metabolism via distinct central and peripheral mechanisms // Metabolism. – 2021. – Vol. 121. – Art. ID: 154819. DOI: 10.1016/j.metabol.2021.154819

41. Youssef O.M., Morsy A.I., El-Shahat M.A., Shams A.M., Abd-Elhady S.L. The neuroprotective effect of simvastatin on the cerebellum of experimentally-induced diabetic rats through klotho upregulation: An immunohistochemical study // J Chem Neuroanat. – 2020. – Vol. 108. – Art. ID: 101803. DOI: 10.1016/j.jchemneu.2020.101803

42. Yi S.S. Disease predictability review using common biomarkers appearing in diabetic nephropathy and neurodegeneration of experimental animals // Lab Anim Res. – 2022. – Vol. 38, No. 1. – Art. ID: 3. DOI: 10.1186/s42826-022-00113-8

43. Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Nesterova A.A., Glinka Y. Klotho Protein and Cardio-Vascular System // Biochemistry (Mosc). – 2021. – Vol. 86, No. 2. – P. 132–145. DOI: 10.1134/S0006297921020024

44. Нестерова А.А., Глинка Е.Ю., Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Белок Клото – универсальный регулятор физиологических процессов в организме // Успехи физиологических наук. – 2020. – Т. 51, № 2. – С. 88–104. DOI: 10.31857/S0301179820020083