Российская разработка для лекарственной независимости в эндокринологии: сравнительный анализ биоэквивалентности, безопасности и переносимости первого отечественного лираглутида

Лираглутид является одним из аналогов инкретинового гормона человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и в настоящее время является приоритетным средством для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет 2-го типа (в моно- и комбинированной терапии), ожирение и избыточная масса тела при наличии хотя бы одного сопутствующего заболевания.

Цель. Оценить биоэквивалентность и сопоставимость профиля безопасности и переносимости лекарственного препарата Энлигрия® (лираглутид 6 мг/мл, ООО «Промомед РУС», Россия) и лекарственного препарата Саксенда® (лираглутид 6 мг/мл, Ново Нордиск А/С, Дания) при однократном применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы. Данное исследование представляло собой открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование по оценке фармакокинетических параметров, безопасности, переносимости и иммуногенности. В исследование были включены 26 здоровых добровольцев, из них в популяцию для оценки биоэквивалентности вошли все 26 участников. Оно включало 2 периода, в каждом из которых добровольцы получали либо исследуемый препарат (лираглутид в дозе 0,6 мг), либо референтный препарат (лираглутид в дозе 0,6 мг) однократно. Отмывочный период между каждым из приемов составлял 7 сут. Отбор образцов плазмы крови для определения концентрации лираглутида производили в диапазоне от 0 до 72 ч в каждом из периодов исследования. Концентрацию лираглутида определяли с помощью предварительно валидированного метода иммуноферментного анализа (ИФА). Количественное определение антител к лираглутиду в образцах сыворотки крови проводили с помощью фотометра для микропланшетов с использованием готовых предварительно валидированных производителем ИФА-наборов. Вывод об эквивалентности сравниваемых препаратов делали по отношению параметров C_max, AUC_0→t и AUC_0→∞ исследуемого лекарственного препарата по отношению к референтному.

Результаты. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой. Полученные 90%-ные доверительные интервалы для отношения значений C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞ исследуемого российского и референтного препарата составили 87,18–110,46, 84,40–104,11 и 86,69–103,22% соответственно, что удовлетворяло критериям оценки биоэквивалентности. Переносимость препаратов у добровольцев была отмечена как хорошая. Частота нежелательных явлений была сопоставима для исследуемого и референтного препаратов. В течение всего исследования не было зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления. По результатам анализа иммуногенности у добровольцев не были выявлены антитела к лираглутиду российского производства в сыворотке крови, что свидетельствовало об отсутствии иммуногенности препарата.

Заключение. В ходе проведенного исследования была подтверждена фармакокинетическая эквивалентность исследуемого и референтного препаратов. Был продемонстрирован высокий профиль безопасности и отсутствие иммуногенности у российского препарата Энлигрия® (лираглутид 6 мг/мл, ООО «Промомед РУС», Россия) в сравнении с зарубежным препаратом Саксенда® (лираглутид 6 мг/мл, Ново Нордиск А/С, Дания).

1. Галстян Г.Р., Шестакова Е.А., Скляник И.А. Ожирение и сахарный диабет 2 типа: поиск компромиссного терапевтического решения // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20, № 4. – С. 270–278. DOI: 10.14341/DM8726

2. Lau D.C., Teoh H. Impact of current and emerging glucose-lowering drugs on body weight in type 2 diabetes // Can J Diabetes. – 2015. – Vol. 39, Suppl 5. – P. 148–154. DOI: 10.1016/j.jcjd.2015.09.090

3. Madsbad S. Liraglutide Effect and action in diabetes (LEAD™) trial // Expert Rev Endocrinol Metab. – 2009. – Vol. 4, No. 2. – P. 119–129. DOI: 10.1586/17446651.4.2.119

4. Mai G., Fan L., Li M., Zhang P., Gan C., Huang Q., Shentu J. A randomized phase 1 pharmacokinetic study comparing the potential biosimilar LRG201902 with liraglutide (Victoza®) in healthy male subjects // Front Pharmacol. – 2021. – Vol. 11. – Art. ID: 610880. DOI: 10.3389/fphar.2020.610880

5. Шестакова М.В. Лираглутид – возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД 2 типа. Сахарный диабет. – 2009. – Т. 12, № 5. – С. 3–6. DOI: 10.14341/2072-0351-5807

6. Романцова Т.И. Аналог глюкагоноподобного пептида-1 лираглутид (Саксенда®): механизм действия, эффективност в лечении ожирения // Ожирение и метаболизм. – 2018. – Т. 15, № 1 – С. 3–11. DOI: 10.14341/OMET201813-11

7. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K., Kristensen P., Mann J.F., Nauck M.A., Nissen S.E., Pocock S., Poulter N.R., Ravn L.S., Steinberg W.M., Stockner M., Zinman B., Bergenstal R.M., Buse J.B.; LEADER Steering Committee LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N Engl J Med. – 2016. – Vol. 375, No. 4. – P. 311–322. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

8. Wadden T.A., Hollander P., Klein S., Niswender K., Woo V., Hale P.M., Aronne L.; NN8022-1923 Investigators. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study // Int J Obes (Lond). – 2013. – Vol. 37, No. 11. – P. 1443–1451. DOI: 10.1038/ijo.2013.120. Erratum in: Int J Obes (Lond). – 2013. – Vol. 37, No. 11. – Art. ID: 1514. Erratum in: Int J Obes (Lond). – 2015. – Vol. 39, No. 1. – Art. ID: 187.

9. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Halpern A., Krempf M., Lau D.C., le Roux C.W., Violante Ortiz R., Jensen C.B., Wilding J.P.; SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management // N Engl J Med. – 2015. – Vol. 373, No. 1. – P. 11–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1411892

10. le Roux C.W., Astrup A., Fujioka K., Greenway F., Lau D.C.W., Van Gaal L., Ortiz R.V., Wilding J.P.H., Skjøth T.V., Manning L.S., Pi-Sunyer X.; SCALE Obesity Prediabetes NN8022-1839 Study Group. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial // Lancet. – 2017. – Vol. 389, No. 10077. – P. 1399–1409. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30069-7. Erratum in: Lancet. – 2017. – Vol. 389, No. 10077. – Art. ID: 1398.

11. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B., Kushner R.F., Lewin A., Skjøth T.V., Andreasen A.H., Jensen C.B., DeFronzo R.A.; NN8022-1922 Study Group. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: The SCALE diabetes randomized clinical trial // JAMA. – 2015. – Vol. 314, No. 7. – P. 687–699. DOI: 10.1001/jama.2015.9676. Erratum in: JAMA. – 2016. – Vol. 315, No. 1. – Art. ID: 90.

12. Abstracts of the 50th EASD Annual Meeting, September 15–19, 2014, Vienna, Austria // Diabetologia. – 2014. – Vol. 57, Suppl 1. – P. 1–564. DOI: 10.1007/s00125-014-3355-0

13. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. – 2001. – Т. 2. – С. 56.

14. Astrup A., Carraro R., Finer N., Harper A., Kunesova M., Lean M.E., Niskanen L., Rasmussen M.F., Rissanen A., Rössner S., Savolainen M.J., Van Gaal L.; NN8022-1807 Investigators. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide // Int J Obes (Lond). – 2012. – Vol. 36, No. 6. – P. 843–854. DOI: 10.1038/ijo.2011.158. Erratum in: Int J Obes (Lond). – 2012. – Vol. 36, No. 6. – Art. ID: 890. Erratum in: Int J Obes (Lond). – 2013. – Vol. 37, No. 2. – Art. ID: 322.

15. Jensen M.D., Ryan D.H., Apovian C.M., Ard J.D., Comuzzie A.G., Donato K.A., Hu F.B., Hubbard V.S., Jakicic J.M., Kushner R.F., Loria C.M., Millen B.E., Nonas C.A., Pi-Sunyer F.X., Stevens J., Stevens V.J., Wadden T.A., Wolfe B.M., Yanovski S.Z., Jordan H.S., Kendall K.A., Lux L.J., Mentor-Marcel R., Morgan L.C., Trisolini M.G., Wnek J., Anderson J.L., Halperin J.L., Albert N.M., Bozkurt B., Brindis R.G., Curtis L.H., DeMets D., Hochman J.S., Kovacs R.J., Ohman E.M., Pressler S.J., Sellke F.W., Shen W.K., Smith S.C. Jr., Tomaselli G.F.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Obesity Society. 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society // Circulation. – 2014. – Vol. 129, No. 25, Suppl 2. – P. 102–138. DOI: 10.1161/01.cir.0000437739.71477.ee. Erratum in: Circulation. – 2014. – Vol. 129, No. 25, Suppl 2. – P. 139–140.

16. Дорофеева Л.Г., Котешкова О.М., Анциферов М.Б. Сибутрамин в терапии ожирения у больных сахарным диабетом типа 2 // Фарматека. – 2006. – № 3. – С. 45–47.

17. Kolotkin R.L., Gabriel Smolarz B., Meincke H.H., Fujioka K. Improvements in health-related quality of life over 3 years with liraglutide 3.0 mg compared with placebo in participants with overweight or obesity // Clin Obes. – 2018. – Vol. 8, No. 1. – P. 1–10. DOI: 10.1111/cob.12226

18. Kelly A.S., Auerbach P., Barrientos-Perez M., Gies I., Hale P.M., Marcus C., Mastrandrea L.D., Prabhu N., Arslanian S.; NN8022-4180 Trial Investigators. A Randomized, Controlled Trial of Liraglutide for Adolescents with Obesity // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 382, No. 22. – P. 2117–2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1916038

19. Xinyu L., Yuqing F., Hongji M., Lifen W., Lixiang Z., Wenjing L., Zhouwen X. Method for preparing liraglutide. WO Patent WO2021143159A1. 2021 Jul 22.

20. Chandrakant K., Manoj B., Nivrutti J., Sandip A., Swamy V. Process of preparation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and their analogs. WO Patent WO2020188510A2. 2020. Sep 24.

21. Malolanarasimham K., Ugan R.N., Kedari C.K., Tulam V.K., Vasker R.G. Acylation process for preperetion of liraglutide: WO Patent WO2016059609A1. 2015 Oct 16.

22. Ganga R.V., Patil N., Charyulu P.V.R., Jasmine C.R., Machani R., Suvarna D.S., inventors; Biocon Ltd, assignee. Synthesis of liraglutide. United States Patent US11066439B2. 2021 Jul 20.

23. Yuqing F., Xinyu L., Hongji M., Zhouwen X., Lixiang Z., Lifen W., Wenjing L. Method for preparing liraglutide. China Patent CN113135989A. 2023 Oct 03.

24. Guryanov I., Orlandin A., de Paola I., Viola A., Biondi B., Badocco D., Formaggio F., Ricci A., Cabri W. Copper (II) lysinate and pseudoproline assistance in the convergent synthesis of the GLP-1 receptor agonists liraglutide and semaglutide // Org Proc Res Develop. – 2021. – Vol. 25, No. 7. – P. 1598-1611. DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00021

25. Wang L., Wang N., Zhang W., Cheng X., Yan Z., Shao G., Wang X., Wang R., Fu C. Therapeutic peptides: current applications and future directions // Signal Transduct Target Ther. 2022. – Vol. 7, No. 1. – Art. ID: 48. DOI: 10.1038/s41392-022-00904-4

26. Watson E., Jonker D.M., Jacobsen L.V., Ingwersen S.H. Population pharmacokinetics of liraglutide, a once-daily human glucagon-like peptide-1 analog, in healthy volunteers and subjects with type 2 diabetes, and comparison to twice-daily exenatide // J Clin Pharmacol. – 2010. – Vol. 50, No. 8. – P. 886–894. DOI: 10.1177/0091270009354996

27. Jiang J., Zhang J., Jacobsen L.V., Hu P. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, after multiple subcutaneous administration in healthy Chinese male subjects // J Clin Pharmacol. – 2011. – Vol. 51, No. 12. – P. 1620–1627. DOI: 10.1177/0091270010389468

28. Hoeg-Jensen T., Egel-Mitani M., Balschmidt P., Markussen J., Diers I. Method for making acylated polypeptides. United States Patent US7572884B2. 2009 Aug 11.

29. Dunweber D.L., Jensen I.H., Hansen L.B. Method for producing acylated peptides. United States Patent US7273921B2. 2007 Sep 25.

30. Хачатурян Н.Э., Егшатян Л.В., Мкртумян А.М. Дулаглутид – новое в лечении сахарного диабета 2 типа // Эффективная фармакотерапия. – 2019. – Т. 15, № 25. – С. 20–28. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-25-20-28

31. Pan S., Tang C., Li C., Liu X., Cui H., Chen S., Zhang H. Method for preparing liraglutide intermediate polypeptide. United States Patent US10851146B2. 2020 Dec 01.

32. Budhdev R.R., Sekhar N.M., Ramaswamy K., Komaravolu Ya.K.K., Gandavadi S.K., Annarapu M.R., McCormack P., Gaffney P., Kroll S. Improved purification processes for liraglutide. United States Patent US20220372072A1. 2022 Nov 24.

33. Cheng N., Yang L., Dai N., Hu Z., Yang F., Chen R., Cheng X., Zhou J., Huang Y., Su Z. A novel strategy to prepare the precursor peptide of liraglutide // Proc Biochem. – 2017. – Vol. 62. – P. 10–15. DOI: 10.1016/j.procbio.2017.07.006

34. Zhien P, Hao S, Xuewei L, Xiaoyu Y, Xiaozhi Ju, Wancheng G, Mingyan X. Construction and application of Saccharomyces cerevisiae protease deletion stain. China Patent CN113249241A. 2021 Oct 15.

35. Baicheng Y., Yunxing Z. Recombinant engineering bacterium for efficiently expressing liraglutide precursor and its application. China Patent CN110724187A. 2022 Sep 16.

36. Haiyan C., Shiye Z., Fengwei A. Recombinant engineering bacterium for expressing liraglutide precursor and construction method and application thereof. China Patent CN114807205A. 2022 Sep 13.

37. Gupta S., Salunkhe S.S., Varshney B., Mody R.S. Expression and large-scale production of peptides. WO Patent WO2018172921A1. 2018 Sep 27.

38. Ahmadi S., Shahsavani M.B., Tavaf Z., Albaghlany R.M., Kumar A., Moosavi-Movahedi A.A., Yousefi R. A novel strategy for production of liraglutide precursor peptide and development of a new long-acting incretin mimic. PLoS One. – 2022. – Vol. 17, No. 5. – Art. ID: e0266833. DOI: 10.1371/journal.pone.0266833

39. Щукина В.В., Григорян А.В. Биотехнологические лекарственные препараты // Actualscience. – 2016. – Т. 2, № 5. – С. 55–56.

40. Barlos K., Barlos K., Gatos D., Vasileiou Z. A process for preparing a glucagon-like peptide. WO Patent WO2019069274A1. 2019 Apr 11.

41. Yali P., Wang Rui., Xue C., Wei H., Xiaoli LW. The method that fragment condensation prepares liraglutide. China Patent CN104650219B. 2017 Nov 14.

42. Shujie Y., Zhengwu L., Yan Q., Jiaji L., Hui D., Yijiehu C., Wang Q., Gao L., Zhang J., Ge S., Liu J., Qu L., Zhao X., Yan H.H. Preparation method of liraglutide. China Patent CN106699871B. 2020 Jun 12.

43. Patil K.V., Chandwad C.B. An improved process for preparation of liraglutide. WO Patent WO2021130645A1. 2021 Jul 01.

44. Park E.J., Kim E.T., Park J.O. Method for preparing liraglutide using environment-friendly solvent. United States Patent US20230047729A1. 2023 Feb 16.

45. Junfeng P., Jian L., Yaping M., Jiancheng Y. Method for solid phase synthesis of liraglutide. WO Patent WO2013037266А1. 2013 March 21.

46. Han J., Sun L., Chu Y., Li Z., Huang D., Zhu X., Qian H., Huang W. Design, synthesis, and biological activity of novel dicoumarol glucagon-like peptide 1 conjugates // J Med Chem. – 2013. – Vol. 56, No. 24. – P. 9955–9968. DOI: 10.1021/jm4017448

47. Bode B. An overview of the pharmacokinetics, efficacy and safety of liraglutide // Diabetes Res Clin Pract. – 2012. – Vol. 97, No. 1. – P. 27–42. DOI: 10.1016/j.diabres.2011.12.015

48. Sisley S., Gutierrez-Aguilar R., Scott M., D’Alessio D.A., Sandoval D.A., Seeley R.J. Neuronal GLP1R mediates liraglutide’s anorectic but not glucose-lowering effect // J Clin Invest. – 2014. – Vol. 124, No. 6. – P. 2456–2463. DOI: 10.1172/JCI72434

49. Secher A., Jelsing J., Baquero A.F., Hecksher-Sørensen J., Cowley M.A., Dalbøge L.S., Hansen G., Grove K.L., Pyke C., Raun K., Schäffer L., Tang-Christensen M., Verma S., Witgen B.M., Vrang N., Bjerre Knudsen L. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss // J Clin Invest. – 2014. – Vol. 124, No. 10. – P. 4473–4488. DOI: 10.1172/JCI75276

50. van Can J., Sloth B., Jensen C.B., Flint A., Blaak E.E., Saris W.H. Effects of the once-daily GLP-1 analog liraglutide on gastric emptying, glycemic parameters, appetite and energy metabolism in obese, non-diabetic adults // Int J Obes (Lond). – 2014. – Vol. 38, No. 6. – P. 784–793. DOI: 10.1038/ijo.2013.162

51. Шестакова М.В., Викулова О.К. Биосимиляры: презумпция виновности? // Сахарный диабет. – 2011. – Т. 14, № 4. – С. 91–99. DOI: 10.14341/2072-0351-5825

52. Apostolopoulos V., Bojarska J., Chai T.T., Elnagdy S., Kaczmarek K., Matsoukas J., New R., Parang K., Lopez O.P., Parhiz H., Perera C.O., Pickholz M., Remko M., Saviano M., Skwarczynski M., Tang Y., Wolf W.M., Yoshiya T., Zabrocki J., Zielenkiewicz P., AlKhazindar M., Barriga V., Kelaidonis K., Sarasia E.M., Toth I. A Global Review on Short Peptides: Frontiers and Perspectives. Molecules. – 2021. – Vol. 26, No. 2. – Art. ID: 430. DOI: 10.3390/molecules26020430

53. Полянский М.А., Гинак А.И. Основные концепции синтеза пептидов как нового поколения биологически активных препаратов // Известия СПбГТИ (ТУ). – 2021. – Т. 58, № 84. – С. 62–65. DOI: 10.36807/1998-9849-2021-58-84-62-65