Preview

Фармация и фармакология

Расширенный поиск

Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов

https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409

Аннотация

Цель. Изучить острую токсичность, эндотелио- и кардиопротективные свойства фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.

Материалы и методы. Исследование выполнено на белых лабораторных мышах-самках линии BALB/c (n=57) и на мышах-самцах линии C57Bl/6 (n=66). Исследование острой токсичности проводилась по межгосударственному стандарту ГОСТ 32644-2014 с гистологической оценкой внутренних органов. Эндотелиальную дисфункцию моделировали при помощи 7-дневного внутрибрюшинного введения N-нитро-L-аргинин-метиловый эфира (L-NAME). Исследуемые малые молекулы вводились внутрижелудочно с помощью зонда. Для оценки эндотелиопротективного действия оценивали уровни систолического и диастолического артериального давления, а также коэффициент эндотелиальной дисфункции, для кардиопротективного эффекта — результаты нагрузочных проб на миокард.

Результаты. Изучение острой токсичности исследуемых малых молекул позволило отнести их к 4 и 5 классу. Введение мышам соединений 1(a–d) и 2(a–c) в дозе, равной 1/10 от LD50, привело к изменению уровня артериального давления и восстановлению динамики фармакологических проб в ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия. Статистически значимую эндотелиопротективную активность в 3 дозах (1/10, 1/50 и 1/100 от LD50) показали молекулы 1b и 2c. Также данные соединения-хиты продемонстрировали кардиопротективные эффекты, регистрируемые восстановлением функциональных возможностей миокарда в ответ на нагрузку в объёме и в пробе на адренореактивность, и в меньшей степени — при проведении нагрузки сопротивлением.

Заключение. Исследуемые соединения имеют низкую токсичность и обладают эндотелио- и кардиопротективным действием. Данное исследование может поспособствовать формированию представления о дальнейших направлениях в изучении фармакологической активности данных молекул из группы фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.

Об авторах

О. А. Пученкова
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). 

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.



О. В. Щеблыкина
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85



Д. А. Костина
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). 

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.



А. А. Болгов
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

аспирант кафедры патологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.

 



П. Р. Лебедев
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

младший научный сотрудник лаборатории генетических технологий и генного редактирования для биомедицины и ветеринарии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). 

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85



В. В. Молчанов
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

аспирант кафедры фармакологии и клиническая фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.



Т. Г. Покровская
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). 

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85



М. В. Корокин
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.



Е. А. Никифоров
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Россия

инженер-исследователь лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина». 

Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19



Н. Ф. Васькина
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Россия

лаборант-исследователь кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина». 

Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.



Т. А. Идрисов
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Россия

инженер-исследователь лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина». 

Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.



Т. Д. Мосеев
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
Россия

кандидат химических наук, доцент Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина». 

Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.



В. В. Мелехин
1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина». 2. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Россия

кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией первичного биоскрининга, клеточных и генных технологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».

 

1. Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.

2.  Россия, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.



М. В. Вараксин
1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина». 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук.
Россия

доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии, ведущий научный сотрудник Лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; научный сотрудник лаборатории координационных соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН.

 

1.  Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.

2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20



В. Н. Чарушин
1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина». 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук.
Россия

доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; главный научный сотрудник, заведующий лабораторией гетероциклических соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН, академик РАН.

1.  Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.

2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20.



О. Н. Чупахин
1. Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина». 2. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» Уральского отделения Российской академии наук.
Россия

доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; заведующий лабораторией координационных соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН, академик РАН. 

 

1.  Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.

2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20.



Список литературы

1. Su J.B. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment // World J Cardiol. – 2015. – Vol. 7, No. 11. – P. 719–41. DOI: 10.4330/wjc.v7.i11.719

2. Kolesnichenko P.D., Shcheblykin D.V., Demidenko A.N., Reznikov K.M., Azeez A.M.A., Zhuchenko M.A., Demchenko S.A., Shcheblykina O.V. Modeling L-name induced nitric oxide deficiency considering the the cardio-and endothelial protective effects // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 11, No 4. – P. 1618–24. DOI: 10.31838/ijpr/2019.11.04.0320

3. Strassheim D., Verin A., Batori R., Nijmeh H., Burns N., Kovacs-Kasa A., Umapathy N.S., Kotamarthi J., Gokhale Y.S., Karoor V., Stenmark K.R., Gerasimovskaya E. P2Y Purinergic Receptors, Endothelial Dysfunction, and Cardiovascular Diseases // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 18. – P. 6855. DOI: 10.3390/ijms21186855

4. Shcheblykin D.V., Bolgov A.A., Pokrovskii M.V., Stepenko J.V., Tsuverkalova J.M., Shcheblykina O.V., Golubinskaya P.A., Korokina L.V. Endothelial dysfunction: developmental mechanisms and therapeutic strategies // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 4. – P. 115–39. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.80376

5. Maujean T., Girard N., Ganesan A., Gulea M., Bonnet D. Three cheers for nitrogen: aza-DKPs, the aza analogues of 2,5-diketopiperazines // RSC Adv. – 2020. – Vol. 10, No. 71. – P. 43358–70. DOI: 10.1039/d0ra09457a

6. Rani N., Singh R., Kumar P. Imidazole and Derivatives Drugs Synthesis: A Review // Curr Org Synth. – 2023. – Vol. 20, No. 6. – P. 630–62. DOI: 10.2174/1570179420666221118100525

7. Cornec A.S., Monti L., Kovalevich J., Makani V., James M.J., Vijayendran K.G., Oukoloff K., Yao Y., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Smith A.B 3rd, Brunden K.R., Ballatore C. Multitargeted Imidazoles: Potential Therapeutic Leads for Alzheimer’s and Other Neurodegenerative Diseases // J Med Chem. – 2017. – Vol. 60, No. 12. – P. 5120–45. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00475

8. Ganesh K.N., Zhang D., Miller S.J., Rossen K., Chirik P.J., Kozlowski M.C., Zimmerman J.B., Brooks B.W., Savage P.E., Allen D.T., Voutchkova-Kostal A.M. Green Chemistry: A Framework for a Sustainable Future // Environ Sci Technol. – 2021. – Vol. 55, No. 13. – P. 8459–63. DOI: 10.1021/acs.est.1c03762

9. Zlotin S.G., Egorova K.S., Ananikov V.P., et al. The green chemistry paradigm in modern organic synthesis. Russ Chem Rev. – 2023. – Vol. 92, No. 12. – P. RCR5104.

10. Scioli M.G., Storti G., D’Amico F., Rodríguez Guzmán R., Centofanti F., Doldo E., Céspedes Miranda E.M., Orlandi A. Oxidative Stress and New Pathogenetic Mechanisms in Endothelial Dysfunction: Potential Diagnostic Biomarkers and Therapeutic Targets // J Clin Med. – 2020. – Vol. 9, No. 6. – P. 1995. DOI: 10.3390/jcm9061995

11. Moseev T.D., Nikiforov E.A., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free C-H/C-H Coupling of 2H-Imidazole 1-Oxides with Polyphenols toward Imidazole-Linked Polyphenolic Compounds // J Org Chem. – 2021. – Vol. 86, No. 19. – P. 13702–10. DOI: 10.1021/acs.joc.1c01796

12. Nikiforov E.A., Vaskina N.F., Moseev T.D., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free Eliminative C-H Arylthiolation of 2H-Imidazole N-Oxides with Thiophenols // Chemistry. – 2023. – Vol. 5, No. 3. – P. 1477–87. DOI: 10.3390/chemistry5030100

13. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Д., Кудрина В.Н., Маненко А.К., Федоренко В.И. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Санитария и гигиена. – 1980. – № 10. – С. 49–51.

14. Medina-Leyte D.J., Zepeda-García O., Domínguez-Pérez M., González-Garrido A., Villarreal-Molina T., Jacobo-Albavera L. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 8. – P. 3850. DOI: 10.3390/ijms22083850

15. Korokina L.V., Golubev I.V., Pokopejko O.N., Zagrebelnaya A.V., Demchenko S.A. Search for new pharmacological targets for increasing the efficiency of correction of cardiovascular diseases // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5, No. 3. – P. 67–77. DOI: 10.3897/rrpharmacology.5.39521

16. Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction // Crit Care Clin. – 2020. – Vol. 36, No. 2. – P. 307–21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009

17. Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33, No. 7. – P. 829–37, 837a–837d. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr304

18. Lind M., Hayes A., Caprnda M., Petrovic D., Rodrigo L., Kruzliak P., Zulli A. Inducible nitric oxide synthase: Good or bad? // Biomed Pharmacother. – 2017. – Vol. 93. – P. 370–5. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.06.036

19. Minozzo B.R., Fernandes D., Beltrame F.L. Phenolic Compounds as Arginase Inhibitors: New Insights Regarding Endothelial Dysfunction Treatment // Planta Med. – 2018. – Vol. 84, No. 5. – P. 277–95. DOI: 10.1055/s-0044-100398

20. Wang L., Bhatta A., Toque H.A., Rojas M., Yao L., Xu Z., Patel C., Caldwell R.B., Caldwell R.W. Arginase inhibition enhances angiogenesis in endothelial cells exposed to hypoxia // Microvasc Res. – 2015. – Vol. 98. – P. 1–8. DOI: 10.1016/j.mvr.2014.11.002

21. Kavalukas S.L., Uzgare A.R., Bivalacqua T.J., Barbul A. Arginase inhibition promotes wound healing in mice // Surgery. – 2012. – Vol. 151, No. 2. – P. 287–95. DOI: 10.1016/j.surg.2011.07.012

22. Dimitroulas T., Sandoo A., Kitas G.D. Asymmetric dimethylarginine as a surrogate marker of endothelial dysfunction and cardiovascular risk in patients with systemic rheumatic diseases // Int J Mol Sci. – 2012. – Vol. 13, No. 10. – P. 12315–35. DOI: 10.3390/ijms131012315

23. Lee T.S., Lu T.M., Chen C.H., Guo B.C., Hsu C.P. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and accelerates atherosclerosis by disturbing the asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminotransferase 2 pathway // Redox Biol. – 2021. – Vol. 46. – P. 102108. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102108

24. Kass D.A., Champion H.C., Beavo J.A. Phosphodiesterase type 5: expanding roles in cardiovascular regulation // Circ Res. – 2007. – Vol. 101, No. 11. – P. 1084–95. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.162511

25. Aversa A., Letizia C., Francomano D., Bruzziches R., Natali M., Lenzi A. A spontaneous, double-blind, double-dummy cross-over study on the effects of daily vardenafil on arterial stiffness in patients with vasculogenic erectile dysfunction // Int J Cardiol. – 2012. – Vol. 160, No. 3. – P. 187–91. DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.04.003

26. Kuruppu S., Smith A.I. Endothelin Converting Enzyme-1 phosphorylation and trafficking // FEBS Lett. – 2012. – Vol. 586, No. 16. – P. 2212–7. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.020

27. Kossmann S., Hu H., Steven S., Schönfelder T., Fraccarollo D., Mikhed Y., Brähler M., Knorr M., Brandt M., Karbach S.H., Becker C., Oelze M., Bauersachs J., Widder J., Münzel T., Daiber A., Wenzel P. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncoupling and nitro-oxidative stress induced by angiotensin II // J Biol Chem. – 2014. – Vol. 289, No. 40. – P. 27540–50. DOI: 10.1074/jbc.M114.604231

28. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. – 2005. – Vol. 45, No. 2. – P. 163–9. DOI: 10.1161/01.HYP.0000153321.13792.b9

29. Landmesser U., Dikalov S., Price S.R., McCann L., Fukai T., Holland S.M., Mitch W.E., Harrison D.G. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension // J Clin Invest. – 2003. – Vol. 111, No. 8. – P. 1201–1209. DOI: 10.1172/JCI14172


Рецензия

Для цитирования:


Пученкова О.А., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Болгов А.А., Лебедев П.Р., Молчанов В.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Идрисов Т.А., Мосеев Т.Д., Мелехин В.В., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов. Фармация и фармакология. 2024;12(6):394-409. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409

For citation:


Puchenkova O.A., Shheblykina O.V., Kostina D.A., Bolgov A.A., Lebedev P.R., Molchanov V.V., Pokrovskaya T.G., Korokin M.V., Nikiforov E.A., Vaskina N.F., Idrisov T.A., Moseev T.D., Melekhin V.V., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Study of acute toxicity, endothelial- and cardioprotective properties of phenolic and thiophenolic derivatives of 2H-imidazoles. Pharmacy & Pharmacology. 2024;12(6):394-409. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409

Просмотров: 25


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-9266 (Print)
ISSN 2413-2241 (Online)