Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов

Цель. Изучить острую токсичность, эндотелио- и кардиопротективные свойства фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.

Материалы и методы. Исследование выполнено на белых лабораторных мышах-самках линии BALB/c (n=57) и на мышах-самцах линии C57Bl/6 (n=66). Исследование острой токсичности проводилась по межгосударственному стандарту ГОСТ 32644-2014 с гистологической оценкой внутренних органов. Эндотелиальную дисфункцию моделировали при помощи 7-дневного внутрибрюшинного введения N-нитро-L-аргинин-метиловый эфира (L-NAME). Исследуемые малые молекулы вводились внутрижелудочно с помощью зонда. Для оценки эндотелиопротективного действия оценивали уровни систолического и диастолического артериального давления, а также коэффициент эндотелиальной дисфункции, для кардиопротективного эффекта — результаты нагрузочных проб на миокард.

Результаты. Изучение острой токсичности исследуемых малых молекул позволило отнести их к 4 и 5 классу. Введение мышам соединений 1(a–d) и 2(a–c) в дозе, равной 1/10 от LD₅₀, привело к изменению уровня артериального давления и восстановлению динамики фармакологических проб в ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия. Статистически значимую эндотелиопротективную активность в 3 дозах (1/10, 1/50 и 1/100 от LD₅₀) показали молекулы 1b и 2c. Также данные соединения-хиты продемонстрировали кардиопротективные эффекты, регистрируемые восстановлением функциональных возможностей миокарда в ответ на нагрузку в объёме и в пробе на адренореактивность, и в меньшей степени — при проведении нагрузки сопротивлением.

Заключение. Исследуемые соединения имеют низкую токсичность и обладают эндотелио- и кардиопротективным действием. Данное исследование может поспособствовать формированию представления о дальнейших направлениях в изучении фармакологической активности данных молекул из группы фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.

1. Su J.B. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment // World J Cardiol. – 2015. – Vol. 7, No. 11. – P. 719–41. DOI: 10.4330/wjc.v7.i11.719

2. Kolesnichenko P.D., Shcheblykin D.V., Demidenko A.N., Reznikov K.M., Azeez A.M.A., Zhuchenko M.A., Demchenko S.A., Shcheblykina O.V. Modeling L-name induced nitric oxide deficiency considering the the cardio-and endothelial protective effects // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 11, No 4. – P. 1618–24. DOI: 10.31838/ijpr/2019.11.04.0320

3. Strassheim D., Verin A., Batori R., Nijmeh H., Burns N., Kovacs-Kasa A., Umapathy N.S., Kotamarthi J., Gokhale Y.S., Karoor V., Stenmark K.R., Gerasimovskaya E. P2Y Purinergic Receptors, Endothelial Dysfunction, and Cardiovascular Diseases // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 18. – P. 6855. DOI: 10.3390/ijms21186855

4. Shcheblykin D.V., Bolgov A.A., Pokrovskii M.V., Stepenko J.V., Tsuverkalova J.M., Shcheblykina O.V., Golubinskaya P.A., Korokina L.V. Endothelial dysfunction: developmental mechanisms and therapeutic strategies // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 4. – P. 115–39. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.80376

5. Maujean T., Girard N., Ganesan A., Gulea M., Bonnet D. Three cheers for nitrogen: aza-DKPs, the aza analogues of 2,5-diketopiperazines // RSC Adv. – 2020. – Vol. 10, No. 71. – P. 43358–70. DOI: 10.1039/d0ra09457a

6. Rani N., Singh R., Kumar P. Imidazole and Derivatives Drugs Synthesis: A Review // Curr Org Synth. – 2023. – Vol. 20, No. 6. – P. 630–62. DOI: 10.2174/1570179420666221118100525

7. Cornec A.S., Monti L., Kovalevich J., Makani V., James M.J., Vijayendran K.G., Oukoloff K., Yao Y., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Smith A.B 3rd, Brunden K.R., Ballatore C. Multitargeted Imidazoles: Potential Therapeutic Leads for Alzheimer’s and Other Neurodegenerative Diseases // J Med Chem. – 2017. – Vol. 60, No. 12. – P. 5120–45. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00475

8. Ganesh K.N., Zhang D., Miller S.J., Rossen K., Chirik P.J., Kozlowski M.C., Zimmerman J.B., Brooks B.W., Savage P.E., Allen D.T., Voutchkova-Kostal A.M. Green Chemistry: A Framework for a Sustainable Future // Environ Sci Technol. – 2021. – Vol. 55, No. 13. – P. 8459–63. DOI: 10.1021/acs.est.1c03762

9. Zlotin S.G., Egorova K.S., Ananikov V.P., et al. The green chemistry paradigm in modern organic synthesis. Russ Chem Rev. – 2023. – Vol. 92, No. 12. – P. RCR5104.

10. Scioli M.G., Storti G., D’Amico F., Rodríguez Guzmán R., Centofanti F., Doldo E., Céspedes Miranda E.M., Orlandi A. Oxidative Stress and New Pathogenetic Mechanisms in Endothelial Dysfunction: Potential Diagnostic Biomarkers and Therapeutic Targets // J Clin Med. – 2020. – Vol. 9, No. 6. – P. 1995. DOI: 10.3390/jcm9061995

11. Moseev T.D., Nikiforov E.A., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free C-H/C-H Coupling of 2H-Imidazole 1-Oxides with Polyphenols toward Imidazole-Linked Polyphenolic Compounds // J Org Chem. – 2021. – Vol. 86, No. 19. – P. 13702–10. DOI: 10.1021/acs.joc.1c01796

12. Nikiforov E.A., Vaskina N.F., Moseev T.D., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free Eliminative C-H Arylthiolation of 2H-Imidazole N-Oxides with Thiophenols // Chemistry. – 2023. – Vol. 5, No. 3. – P. 1477–87. DOI: 10.3390/chemistry5030100

13. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Д., Кудрина В.Н., Маненко А.К., Федоренко В.И. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Санитария и гигиена. – 1980. – № 10. – С. 49–51.

14. Medina-Leyte D.J., Zepeda-García O., Domínguez-Pérez M., González-Garrido A., Villarreal-Molina T., Jacobo-Albavera L. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 8. – P. 3850. DOI: 10.3390/ijms22083850

15. Korokina L.V., Golubev I.V., Pokopejko O.N., Zagrebelnaya A.V., Demchenko S.A. Search for new pharmacological targets for increasing the efficiency of correction of cardiovascular diseases // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5, No. 3. – P. 67–77. DOI: 10.3897/rrpharmacology.5.39521

16. Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction // Crit Care Clin. – 2020. – Vol. 36, No. 2. – P. 307–21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009

17. Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33, No. 7. – P. 829–37, 837a–837d. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr304

18. Lind M., Hayes A., Caprnda M., Petrovic D., Rodrigo L., Kruzliak P., Zulli A. Inducible nitric oxide synthase: Good or bad? // Biomed Pharmacother. – 2017. – Vol. 93. – P. 370–5. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.06.036

19. Minozzo B.R., Fernandes D., Beltrame F.L. Phenolic Compounds as Arginase Inhibitors: New Insights Regarding Endothelial Dysfunction Treatment // Planta Med. – 2018. – Vol. 84, No. 5. – P. 277–95. DOI: 10.1055/s-0044-100398

20. Wang L., Bhatta A., Toque H.A., Rojas M., Yao L., Xu Z., Patel C., Caldwell R.B., Caldwell R.W. Arginase inhibition enhances angiogenesis in endothelial cells exposed to hypoxia // Microvasc Res. – 2015. – Vol. 98. – P. 1–8. DOI: 10.1016/j.mvr.2014.11.002

21. Kavalukas S.L., Uzgare A.R., Bivalacqua T.J., Barbul A. Arginase inhibition promotes wound healing in mice // Surgery. – 2012. – Vol. 151, No. 2. – P. 287–95. DOI: 10.1016/j.surg.2011.07.012

22. Dimitroulas T., Sandoo A., Kitas G.D. Asymmetric dimethylarginine as a surrogate marker of endothelial dysfunction and cardiovascular risk in patients with systemic rheumatic diseases // Int J Mol Sci. – 2012. – Vol. 13, No. 10. – P. 12315–35. DOI: 10.3390/ijms131012315

23. Lee T.S., Lu T.M., Chen C.H., Guo B.C., Hsu C.P. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and accelerates atherosclerosis by disturbing the asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminotransferase 2 pathway // Redox Biol. – 2021. – Vol. 46. – P. 102108. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102108

24. Kass D.A., Champion H.C., Beavo J.A. Phosphodiesterase type 5: expanding roles in cardiovascular regulation // Circ Res. – 2007. – Vol. 101, No. 11. – P. 1084–95. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.162511

25. Aversa A., Letizia C., Francomano D., Bruzziches R., Natali M., Lenzi A. A spontaneous, double-blind, double-dummy cross-over study on the effects of daily vardenafil on arterial stiffness in patients with vasculogenic erectile dysfunction // Int J Cardiol. – 2012. – Vol. 160, No. 3. – P. 187–91. DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.04.003

26. Kuruppu S., Smith A.I. Endothelin Converting Enzyme-1 phosphorylation and trafficking // FEBS Lett. – 2012. – Vol. 586, No. 16. – P. 2212–7. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.020

27. Kossmann S., Hu H., Steven S., Schönfelder T., Fraccarollo D., Mikhed Y., Brähler M., Knorr M., Brandt M., Karbach S.H., Becker C., Oelze M., Bauersachs J., Widder J., Münzel T., Daiber A., Wenzel P. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncoupling and nitro-oxidative stress induced by angiotensin II // J Biol Chem. – 2014. – Vol. 289, No. 40. – P. 27540–50. DOI: 10.1074/jbc.M114.604231

28. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. – 2005. – Vol. 45, No. 2. – P. 163–9. DOI: 10.1161/01.HYP.0000153321.13792.b9

29. Landmesser U., Dikalov S., Price S.R., McCann L., Fukai T., Holland S.M., Mitch W.E., Harrison D.G. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension // J Clin Invest. – 2003. – Vol. 111, No. 8. – P. 1201–1209. DOI: 10.1172/JCI14172