Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов
https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409
Аннотация
Цель. Изучить острую токсичность, эндотелио- и кардиопротективные свойства фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.
Материалы и методы. Исследование выполнено на белых лабораторных мышах-самках линии BALB/c (n=57) и на мышах-самцах линии C57Bl/6 (n=66). Исследование острой токсичности проводилась по межгосударственному стандарту ГОСТ 32644-2014 с гистологической оценкой внутренних органов. Эндотелиальную дисфункцию моделировали при помощи 7-дневного внутрибрюшинного введения N-нитро-L-аргинин-метиловый эфира (L-NAME). Исследуемые малые молекулы вводились внутрижелудочно с помощью зонда. Для оценки эндотелиопротективного действия оценивали уровни систолического и диастолического артериального давления, а также коэффициент эндотелиальной дисфункции, для кардиопротективного эффекта — результаты нагрузочных проб на миокард.
Результаты. Изучение острой токсичности исследуемых малых молекул позволило отнести их к 4 и 5 классу. Введение мышам соединений 1(a–d) и 2(a–c) в дозе, равной 1/10 от LD50, привело к изменению уровня артериального давления и восстановлению динамики фармакологических проб в ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия. Статистически значимую эндотелиопротективную активность в 3 дозах (1/10, 1/50 и 1/100 от LD50) показали молекулы 1b и 2c. Также данные соединения-хиты продемонстрировали кардиопротективные эффекты, регистрируемые восстановлением функциональных возможностей миокарда в ответ на нагрузку в объёме и в пробе на адренореактивность, и в меньшей степени — при проведении нагрузки сопротивлением.
Заключение. Исследуемые соединения имеют низкую токсичность и обладают эндотелио- и кардиопротективным действием. Данное исследование может поспособствовать формированию представления о дальнейших направлениях в изучении фармакологической активности данных молекул из группы фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов.
Ключевые слова
Об авторах
О. А. ПученковаРоссия
аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.
О. В. Щеблыкина
Россия
кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85
Д. А. Костина
Россия
кандидат медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.
А. А. Болгов
Россия
аспирант кафедры патологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.
П. Р. Лебедев
Россия
младший научный сотрудник лаборатории генетических технологий и генного редактирования для биомедицины и ветеринарии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85
В. В. Молчанов
Россия
аспирант кафедры фармакологии и клиническая фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.
Т. Г. Покровская
Россия
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85
М. В. Корокин
Россия
доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»).
Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85.
Е. А. Никифоров
Россия
инженер-исследователь лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».
Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19
Н. Ф. Васькина
Россия
лаборант-исследователь кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».
Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
Т. А. Идрисов
Россия
инженер-исследователь лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».
Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
Т. Д. Мосеев
Россия
кандидат химических наук, доцент Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».
Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
В. В. Мелехин
Россия
кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией первичного биоскрининга, клеточных и генных технологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина».
1. Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
2. Россия, 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.
М. В. Вараксин
Россия
доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии, ведущий научный сотрудник Лаборатории перспективных материалов, зеленых методов и биотехнологий Научно-образовательного и инновационного центра химико-фармацевтических технологий ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; научный сотрудник лаборатории координационных соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН.
1. Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20
В. Н. Чарушин
Россия
доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; главный научный сотрудник, заведующий лабораторией гетероциклических соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН, академик РАН.
1. Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20.
О. Н. Чупахин
Россия
доктор химических наук, профессор кафедры органической и биомолекулярной химии ХТИ ФГАОУ ВО «УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина»; заведующий лабораторией координационных соединений ФГБУН «Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского» УрО РАН, академик РАН.
1. Россия, 620062, г. Екатеринбург, ул. Мира, д. 19.
2. Россия, 620137, г. Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской/Академическая, д. 22/20.
Список литературы
1. Su J.B. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment // World J Cardiol. – 2015. – Vol. 7, No. 11. – P. 719–41. DOI: 10.4330/wjc.v7.i11.719
2. Kolesnichenko P.D., Shcheblykin D.V., Demidenko A.N., Reznikov K.M., Azeez A.M.A., Zhuchenko M.A., Demchenko S.A., Shcheblykina O.V. Modeling L-name induced nitric oxide deficiency considering the the cardio-and endothelial protective effects // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 11, No 4. – P. 1618–24. DOI: 10.31838/ijpr/2019.11.04.0320
3. Strassheim D., Verin A., Batori R., Nijmeh H., Burns N., Kovacs-Kasa A., Umapathy N.S., Kotamarthi J., Gokhale Y.S., Karoor V., Stenmark K.R., Gerasimovskaya E. P2Y Purinergic Receptors, Endothelial Dysfunction, and Cardiovascular Diseases // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, No. 18. – P. 6855. DOI: 10.3390/ijms21186855
4. Shcheblykin D.V., Bolgov A.A., Pokrovskii M.V., Stepenko J.V., Tsuverkalova J.M., Shcheblykina O.V., Golubinskaya P.A., Korokina L.V. Endothelial dysfunction: developmental mechanisms and therapeutic strategies // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 4. – P. 115–39. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.80376
5. Maujean T., Girard N., Ganesan A., Gulea M., Bonnet D. Three cheers for nitrogen: aza-DKPs, the aza analogues of 2,5-diketopiperazines // RSC Adv. – 2020. – Vol. 10, No. 71. – P. 43358–70. DOI: 10.1039/d0ra09457a
6. Rani N., Singh R., Kumar P. Imidazole and Derivatives Drugs Synthesis: A Review // Curr Org Synth. – 2023. – Vol. 20, No. 6. – P. 630–62. DOI: 10.2174/1570179420666221118100525
7. Cornec A.S., Monti L., Kovalevich J., Makani V., James M.J., Vijayendran K.G., Oukoloff K., Yao Y., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Smith A.B 3rd, Brunden K.R., Ballatore C. Multitargeted Imidazoles: Potential Therapeutic Leads for Alzheimer’s and Other Neurodegenerative Diseases // J Med Chem. – 2017. – Vol. 60, No. 12. – P. 5120–45. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00475
8. Ganesh K.N., Zhang D., Miller S.J., Rossen K., Chirik P.J., Kozlowski M.C., Zimmerman J.B., Brooks B.W., Savage P.E., Allen D.T., Voutchkova-Kostal A.M. Green Chemistry: A Framework for a Sustainable Future // Environ Sci Technol. – 2021. – Vol. 55, No. 13. – P. 8459–63. DOI: 10.1021/acs.est.1c03762
9. Zlotin S.G., Egorova K.S., Ananikov V.P., et al. The green chemistry paradigm in modern organic synthesis. Russ Chem Rev. – 2023. – Vol. 92, No. 12. – P. RCR5104.
10. Scioli M.G., Storti G., D’Amico F., Rodríguez Guzmán R., Centofanti F., Doldo E., Céspedes Miranda E.M., Orlandi A. Oxidative Stress and New Pathogenetic Mechanisms in Endothelial Dysfunction: Potential Diagnostic Biomarkers and Therapeutic Targets // J Clin Med. – 2020. – Vol. 9, No. 6. – P. 1995. DOI: 10.3390/jcm9061995
11. Moseev T.D., Nikiforov E.A., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free C-H/C-H Coupling of 2H-Imidazole 1-Oxides with Polyphenols toward Imidazole-Linked Polyphenolic Compounds // J Org Chem. – 2021. – Vol. 86, No. 19. – P. 13702–10. DOI: 10.1021/acs.joc.1c01796
12. Nikiforov E.A., Vaskina N.F., Moseev T.D., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Metal-Free Eliminative C-H Arylthiolation of 2H-Imidazole N-Oxides with Thiophenols // Chemistry. – 2023. – Vol. 5, No. 3. – P. 1477–87. DOI: 10.3390/chemistry5030100
13. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Д., Кудрина В.Н., Маненко А.К., Федоренко В.И. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Санитария и гигиена. – 1980. – № 10. – С. 49–51.
14. Medina-Leyte D.J., Zepeda-García O., Domínguez-Pérez M., González-Garrido A., Villarreal-Molina T., Jacobo-Albavera L. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 8. – P. 3850. DOI: 10.3390/ijms22083850
15. Korokina L.V., Golubev I.V., Pokopejko O.N., Zagrebelnaya A.V., Demchenko S.A. Search for new pharmacological targets for increasing the efficiency of correction of cardiovascular diseases // Research Results in Pharmacology. – 2019. – Vol. 5, No. 3. – P. 67–77. DOI: 10.3897/rrpharmacology.5.39521
16. Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction // Crit Care Clin. – 2020. – Vol. 36, No. 2. – P. 307–21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009
17. Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33, No. 7. – P. 829–37, 837a–837d. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr304
18. Lind M., Hayes A., Caprnda M., Petrovic D., Rodrigo L., Kruzliak P., Zulli A. Inducible nitric oxide synthase: Good or bad? // Biomed Pharmacother. – 2017. – Vol. 93. – P. 370–5. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.06.036
19. Minozzo B.R., Fernandes D., Beltrame F.L. Phenolic Compounds as Arginase Inhibitors: New Insights Regarding Endothelial Dysfunction Treatment // Planta Med. – 2018. – Vol. 84, No. 5. – P. 277–95. DOI: 10.1055/s-0044-100398
20. Wang L., Bhatta A., Toque H.A., Rojas M., Yao L., Xu Z., Patel C., Caldwell R.B., Caldwell R.W. Arginase inhibition enhances angiogenesis in endothelial cells exposed to hypoxia // Microvasc Res. – 2015. – Vol. 98. – P. 1–8. DOI: 10.1016/j.mvr.2014.11.002
21. Kavalukas S.L., Uzgare A.R., Bivalacqua T.J., Barbul A. Arginase inhibition promotes wound healing in mice // Surgery. – 2012. – Vol. 151, No. 2. – P. 287–95. DOI: 10.1016/j.surg.2011.07.012
22. Dimitroulas T., Sandoo A., Kitas G.D. Asymmetric dimethylarginine as a surrogate marker of endothelial dysfunction and cardiovascular risk in patients with systemic rheumatic diseases // Int J Mol Sci. – 2012. – Vol. 13, No. 10. – P. 12315–35. DOI: 10.3390/ijms131012315
23. Lee T.S., Lu T.M., Chen C.H., Guo B.C., Hsu C.P. Hyperuricemia induces endothelial dysfunction and accelerates atherosclerosis by disturbing the asymmetric dimethylarginine/dimethylarginine dimethylaminotransferase 2 pathway // Redox Biol. – 2021. – Vol. 46. – P. 102108. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102108
24. Kass D.A., Champion H.C., Beavo J.A. Phosphodiesterase type 5: expanding roles in cardiovascular regulation // Circ Res. – 2007. – Vol. 101, No. 11. – P. 1084–95. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.162511
25. Aversa A., Letizia C., Francomano D., Bruzziches R., Natali M., Lenzi A. A spontaneous, double-blind, double-dummy cross-over study on the effects of daily vardenafil on arterial stiffness in patients with vasculogenic erectile dysfunction // Int J Cardiol. – 2012. – Vol. 160, No. 3. – P. 187–91. DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.04.003
26. Kuruppu S., Smith A.I. Endothelin Converting Enzyme-1 phosphorylation and trafficking // FEBS Lett. – 2012. – Vol. 586, No. 16. – P. 2212–7. DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.020
27. Kossmann S., Hu H., Steven S., Schönfelder T., Fraccarollo D., Mikhed Y., Brähler M., Knorr M., Brandt M., Karbach S.H., Becker C., Oelze M., Bauersachs J., Widder J., Münzel T., Daiber A., Wenzel P. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncoupling and nitro-oxidative stress induced by angiotensin II // J Biol Chem. – 2014. – Vol. 289, No. 40. – P. 27540–50. DOI: 10.1074/jbc.M114.604231
28. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. – 2005. – Vol. 45, No. 2. – P. 163–9. DOI: 10.1161/01.HYP.0000153321.13792.b9
29. Landmesser U., Dikalov S., Price S.R., McCann L., Fukai T., Holland S.M., Mitch W.E., Harrison D.G. Oxidation of tetrahydrobiopterin leads to uncoupling of endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension // J Clin Invest. – 2003. – Vol. 111, No. 8. – P. 1201–1209. DOI: 10.1172/JCI14172
Рецензия
Для цитирования:
Пученкова О.А., Щеблыкина О.В., Костина Д.А., Болгов А.А., Лебедев П.Р., Молчанов В.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Никифоров Е.А., Васькина Н.Ф., Идрисов Т.А., Мосеев Т.Д., Мелехин В.В., Вараксин М.В., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Исследование острой токсичности, эндотелио- и кардиопротективных свойств фенольных и тиофенольных производных 2Н-имидазолов. Фармация и фармакология. 2024;12(6):394-409. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409
For citation:
Puchenkova O.A., Shheblykina O.V., Kostina D.A., Bolgov A.A., Lebedev P.R., Molchanov V.V., Pokrovskaya T.G., Korokin M.V., Nikiforov E.A., Vaskina N.F., Idrisov T.A., Moseev T.D., Melekhin V.V., Varaksin M.V., Charushin V.N., Chupakhin O.N. Study of acute toxicity, endothelial- and cardioprotective properties of phenolic and thiophenolic derivatives of 2H-imidazoles. Pharmacy & Pharmacology. 2024;12(6):394-409. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-6-394-409