Рациональный подход к редукции дозы ингибиторов CDK4/6 при лечении пациентов с распространённым раком молочной железы: описательный обзор

Применение ингибиторов CDK4/6 при лечении HR⁺/HER2^– рака молочной железы (РМЖ) в последние годы получает все большее распространение. При оценке безопасности ингибиторов CDK4/6 было установлено, что в процессе терапии значительному числу пациентов требуется снижение первоначальной дозы препарата в связи с нежелательными явлениями (редукция дозы). Однако публикации, обобщающие такие данные отсутствуют. При этом время до редукции дозы, ее этапность, могут значительно влиять на процесс организации лекарственного обеспечения пациентов препаратами этой группы, оказывая экономический и административный эффект на систему здравоохранения. В связи с этим, проведение обзора представленных в литературе результатов применения ингибиторов CDK4/6, описывающих особенности снижения дозы, своевременно и актуально.

Цель. Провести обзор литературы с целью обобщения и систематизации результатов применения ингибиторов CDK4/6, описывающих особенности редукции дозы.

Материалы и методы. Поиск литературы проводился в базах данных MedLine (PubMed) и Google Scholar с января 2016 по январь 2024 года. Литературный поиск был проведён по следующим поисковым запросам: «ribociclib OR palbociclib OR abemaciclib» AND «breast cancer and randomized clinical trial», «CDK4/6 inhibitors OR cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors» AND «metastatic breast cancer» AND «real-world» AND «dose Intensity OR dose reduction». В результате поиска было найдено 384 публикации, в финальный анализ попали 15 публикаций. Систематизацию данных о редукции доз проводили по следующим критериям: доля пациентов, которым выполнена первая и, при наличии, вторая редукция, время до редукции дозы, интенсивность дозирования.

Результаты. Анализ данных рандомизированных клинических исследований показал, что снижение дозы потребовалось 31,8–57,4% пациентам при применении ингибиторов CDK4/6. При этом 17,4–40% пациентам было проведено второе снижение дозы. Медианное время до первого этапа редукции составило от 1,2 до 3,2 мес. Медиана относительной эффективности дозы находилась в интервале от 66,3 до 93,0%. По результатам анализа данных реальной клинической практики — 28,1–59,1% пациентам была проведена редукция дозы. При этом первый этап редукции осуществлялся на 1–3 мес. терапии, а второй — на 4–17 мес. с момента начала лечения.

Заключение. Проведён обзор литературы для систематизации результатов применения ингибиторов CDK4/6, описывающих особенности редукции дозы. Примерно до 60% пациентов нуждаются в проведении редукции дозы вне зависимости от выбранного ингибитора CDK4/6. Данные о частоте и времени до снижения дозы разнятся, следовательно, необходимость редукции у отдельного пациента может возникнуть в любой момент, что может затруднять процесс планирования обеспечения препаратами противоопухолевой терапии.

1. Viale G., Basik M., Niikura N., Tokunaga E., Brucker S., Penault-Llorca F., Hayashi N., Sohn J., Teixeira de Sousa R., Brufsky A.M., O’Brien C.S., Schmitt F., Higgins G., Varghese D., James G.D., Moh A., Livingston A., de Giorgio-Miller V. Retrospective study to estimate the prevalence and describe the clinicopathological characteristics, treatments received, and outcomes of HER2-low breast cancer // ESMO Open. – 2023. – Vol. 8, No. 4. – P. 101615. DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.101615

2. Szostakowska M., Trębińska-Stryjewska A., Grzybowska E.A., Fabisiewicz A. Resistance to endocrine therapy in breast cancer: molecular mechanisms and future goals // Breast Cancer Res Treat. – 2019. – Vol. 173, No. 3. – P. 489–497. DOI: 10.1007/s10549-018-5023-4

3. Murphy C.G., Dickler M.N. Endocrine resistance in hormone-responsive breast cancer: mechanisms and therapeutic strategies // Endocr Relat Cancer. – 2016. – Vol. 23, No. 8. – P. R337–352. DOI: 10.1530/ERC-16-0121

4. Cardoso F., Senkus E., Costa A., Papadopoulos E., Aapro M., André F., Harbeck N., Aguilar Lopez B., Barrios C.H., Bergh J., Biganzoli L., Boers-Doets C.B., Cardoso M.J., Carey L.A., Cortés J., Curigliano G., Diéras V., El Saghir N.S., Eniu A., Fallowfield L., Francis P.A., Gelmon K., Johnston S.R.D., Kaufman B., Koppikar S., Krop I.E., Mayer M., Nakigudde G., Offersen B.V., Ohno S., Pagani O., Paluch-Shimon S., Penault-Llorca F., Prat A., Rugo H.S., Sledge G.W., Spence D., Thomssen C., Vorobiof D.A., Xu B., Norton L., Winer E.P. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) // Ann Oncol. – 2018. – Vol. 29, No. 8. – P. 1634–1657. DOI: 10.1093/annonc/mdy192

5. Lange C.A., Yee D. Killing the second messenger: targeting loss of cell cycle control in endocrine-resistant breast cancer // Endocr Relat Cancer. – 2011. – Vol. 18, No. 4. – P. 19–24. DOI: 10.1530/ERC-11-0112

6. Hamilton E., Infante J.R. Targeting CDK4/6 in patients with cancer // Cancer Treat Rev. – 2016. – Vol. 45. – P. 129–138. DOI: 10.1016/j.ctrv.2016.03.002

7. Hosford S.R., Miller T.W. Clinical potential of novel therapeutic targets in breast cancer: CDK4/6, Src, JAK/STAT, PARP, HDAC, and PI3K/AKT/mTOR pathways // Pharmgenomics Pers Med. – 2014. – Vol. 7. – P. 203–215. DOI: 10.2147/PGPM.S52762

8. Thangavel C., Dean J.L., Ertel A., Knudsen K.E., Aldaz C.M., Witkiewicz A.K., Clarke R., Knudsen E.S. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer // Endocr Relat Cancer. – 2011. – Vol. 18, No. 3. – P. 333–345. DOI: 10.1530/ERC-10-0262

9. Fernandes M.T., Adashek J.J., Barreto C.M.N., Spinosa A.C.B., de Souza Gutierres B., Lopes G., Del Giglio A., Aguiar P.N. Jr. A paradigm shifts for the treatment of hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer: a review of CDK inhibitors // Drugs Context. – 2018. – Vol. 7. – P. 212555. DOI: 10.7573/dic.212555

10. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M., Franke F., Bardia A., Harbeck N., Hurvitz S.A., Chow L., Sohn J., Lee K.S., Campos-Gomez S., Villanueva Vazquez R., Jung K.H., Babu K.G., Wheatley-Price P., De Laurentiis M., Im Y.H., Kuemmel S., El-Saghir N., Liu M.C., Carlson G., Hughes G., Diaz-Padilla I., Germa C., Hirawat S., Lu Y.S. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial // Lancet Oncol. – 2018. – Vol. 19, No. 7. – P. 904–915. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4

11. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., Yap Y.S., Sonke G.S., Paluch-Shimon S., Campone M., Petrakova K., Blackwell K.L., Winer E.P., Janni W., Verma S., Conte P., Arteaga CL., Cameron D.A., Mondal S., Su F., Miller M., Elmeliegy M., Germa C., O’Shaughnessy J. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer // Ann Oncol. – 2018. – Vol. 29, No. 7. – P. 1541–1547. DOI: 10.1093/annonc/mdy155. Erratum in: Ann Oncol. – 2019. – Vol. 30, No. 11. – P. 1842.

12. Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I., Ro J., Im S.A., Masuda N., Colleoni M., DeMichele A., Loi S., Verma S., Iwata H., Harbeck N., Zhang K., Theall K.P., Jiang Y., Bartlett C.H., Koehler M., Slamon D. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial // Lancet Oncol. – 2016. – Vol. 17, No. 4. – P. 425–439. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0. Erratum in: Lancet Oncol. – 2016. – Vol. 17, No. 4. – P. e136. Erratum in: Lancet Oncol. – 2016. – Vol. 17, No. 7. – P. e270.

13. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S., Jones S., Im S.A., Gelmon K., Harbeck N., Lipatov O.N., Walshe J.M., Moulder S., Gauthier E., Lu D.R., Randolph S., Diéras V., Slamon D.J. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 17. – Vol. 375, No. 20. – P. 1925–1936. DOI: 10.1056/NEJMoa1607303

14. Burris H.A., Chan A., Bardia A., Thaddeus Beck J., Sohn J., Neven P., Tripathy D., Im S.A., Chia S., Esteva F.J., Hart L., Zarate J.P., Ridolfi A., Lorenc K.R., Yardley D.A. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer // Br J Cancer. – 2021. – Vol. 125, No. 5. – P. 679–686. DOI: 10.1038/s41416-021-01415-9

15. Müller C., Kiver V., Solomayer E.F., Wagenpfeil G., Neeb C., Blohmer J.U., Abramian A.V., Maass N., Schütz F., Kolberg-Liedtke C., Ralser D.J., Rambow A.C. CDK4/6 Inhibitors in Advanced HR+/HER2 — Breast Cancer: A Multicenter Real-World Data Analysis. Breast Care (Basel). – 2023. – Vol. 18, No. 1. – P. 31–41. DOI: 10.1159/000527917

16. Low J.L., Lim E., Bharwani L., Wong A., Wong K., Ow S., Lim S.E., Lee M., Choo J., Lim J., Chan G., Walsh R.J., Muthu V., Ngoi N., Chong W., Tan S.H., Lee S.C. Real-world outcomes from use of CDK4/6 inhibitors in the management of advanced/metastatic breast cancer in Asia // Ther Adv Med Oncol. – 2022. – Vol. 14. – P. 17588359221139678. DOI: 10.1177/17588359221139678

17. Lange S., Sauerland S., Lauterberg J., Windeler J. The Range and Scientific Value of Randomized Trials // Dtsch Arztebl Int. – 2017. – Vol. 114, No. 38. – P. 635–640. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0635

18. Hariton E., Locascio J.J. Randomised controlled trials — the gold standard for effectiveness research: Study design: randomised controlled trials // BJOG. 2018. – Vol. 125, No. 13. – P. 1716. DOI: 10.1111/1471-0528.15199

19. Dang A. Real-World Evidence: A Primer // Pharmaceut Med. – 2023. – Vol. 37, No. 1. – P. 25–36. DOI: 10.1007/s40290-022-00456-6

20. Rugo H.S., Finn R.S., Diéras V., Ettl J., Lipatov O., Joy A.A., Harbeck N., Castrellon A., Iyer S., Lu D.R., Mori A., Gauthier E.R., Bartlett C.H., Gelmon K.A., Slamon D.J. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up // Breast Cancer Res Treat. – 2019. – Vol. 174, No. 3. – P. 719–729. DOI: 10.1007/s10549-018-05125-4

21. Ettl J., Im S.A., Ro J., Masuda N., Colleoni M., Schnell P., Bananis E., Lu D.R., Cristofanilli M., Rugo H.S., Finn R.S. Hematologic adverse events following palbociclib dose reduction in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: pooled analysis from randomized phase 2 and 3 studies // Breast Cancer Res. – 2020. – Vol. 22, No. 1. – P. 27. DOI: 10.1186/s13058-020-01263-0

22. Verma S., Bartlett C.H., Schnell P., DeMichele A.M., Loi S., Ro J., Colleoni M., Iwata H., Harbeck N., Cristofanilli M., Zhang K., Thiele A., Turner N.C., Rugo H.S. Palbociclib in Combination with Fulvestrant in Women with Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced Metastatic Breast Cancer: Detailed Safety Analysis from a Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Study (PALOMA-3) // Oncologist. – 2016. – Vol. 21, No. 10. – P. 1165–1175. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0097

23. Loibl S., Turner N.C., Ro J., Cristofanilli M., Iwata H., Im S.A., Masuda N., Loi S., André F., Harbeck N., Verma S., Folkerd E., Puyana Theall K., Hoffman J., Zhang K., Bartlett C.H., Dowsett M. Palbociclib Combined with Fulvestrant in Premenopausal Women with Advanced Breast Cancer and Prior Progression on Endocrine Therapy: PALOMA-3 Results // Oncologist. – 2017. – Vol. 22, No. 9. – P. 1028–1038. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0072

24. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J., Inoue K., Pivot X., Burdaeva O., Okera M., Masuda N., Kaufman P.A., Koh H., Grischke E.M., Frenzel M., Lin Y., Barriga S., Smith I.C., Bourayou N., Llombart-Cussac A. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy // J Clin Oncol. – 2017. – Vol. 35, No. 25. – P. 2875–2884. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.7585

25. Goetz M.P., Toi M., Campone M., Sohn J., Paluch-Shimon S., Huober J., Park I.H., Trédan O., Chen S.C., Manso L., Freedman O.C., Garnica Jaliffe G., Forrester T., Frenzel M., Barriga S., Smith IC., Bourayou N., Di Leo A. MONARCH 3: Abemaciclib as Initial Therapy for Advanced Breast Cancer // J Clin Oncol. – 2017. – Vol. 35, No. 32. – P. 3638–3646. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.6155

26. Goetz M.P., Okera M., Wildiers H., Campone M., Grischke E.M., Manso L., André V.A.M., Chouaki N., San Antonio B., Toi M., Sledge G.W. Jr. Safety and efficacy of abemaciclib plus endocrine therapy in older patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: an age-specific subgroup analysis of MONARCH 2 and 3 trials // Breast Cancer Res Treat. – 2021. – Vol. 186, No. 2. – P. 417–428. DOI: 10.1007/s10549-020-06029-y

27. Gullick G., Owen C.N., Watkins W.J., Cook S.,•Helbrow J., Reed H., Squires R., Park S., Weir E., Aquilina6 F., Webber N., Nye E., Atkinson C., Blair C., Halstead A., Daniels E., Alves A., Chew S., Thomas W., Spensley S., Beresford M., Bowen R., Robinson T. UK multicentre real-world data of the use of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in metastatic breast cancer // ESMO Real World Data and Digital Oncology. – 2024. – Vol. 5. – P. 100064. DOI: 10.1016/j.esmorw.2024.100064

28. Cejuela M., Gil-Torralvo A., Castilla M.Á., Domínguez-Cejudo M.Á., Falcón A., Benavent M., Molina-Pinelo S., Ruiz-Borrego M., Salvador Bofill J. Abemaciclib, Palbociclib, and Ribociclib in Real-World Data: A Direct Comparison of First-Line Treatment for Endocrine-Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24, No. 10. – P. 8488. DOI: 10.3390/ijms24108488

29. Queiroz M.M., Sacardo K.P., Ribeiro M.F., Gadotti L.L., Saddi R., Oliveira L.J.C., Linck R.D.M., Cruz M.R.S., Barroso-Sousa R., Sahade M., Correa T.S., Mano M.S., Suzuki D.A., Shimada A.K., Katz A. Real-world treatment outcomes in HR+ HER2- metastatic breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors: Results from a reference center in Brazil // Cancer Treat Res Commun. – 2023. – Vol. 35. – P. 100683. DOI: 10.1016/j.ctarc.2023.100683

30. Fedele P., Landriscina M., Moraca L., Gadaleta-Caldarola A., Cusmai A., Giuliani F., Chiuri V., Giotta F., Pinto A., Mirisola V., Gadaleta-Caldarola G. Standard Versus Reduced CDK4/6 Inhibitor Therapy in Elderly Patients with Metastatic Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Breast Cancer: An Observational Multicenter Study // J Clin Med. – 2024. – Vol. 13, No. 23. – P. 7441. DOI: 10.3390/jcm13237441

31. Palladino S., Perrone V., Giacomini E., Sangiorgi D., Premoli E., Valsecchi D., Degli Esposti L., Suter M.B. Real-world analysis of the economic and therapeutic burden in advanced breast cancer patients in Italy // Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. – 2023. – Vol. 23, No. 9. – P. 1041–1048. DOI: 10.1080/14737167.2023.2234637

32. Kristensen K.B., Thomsen I.M.N., Berg T., Kodahl A.R., Jensen A.B. Dose modifications of ribociclib and endocrine therapy for treatment of ER+ HER2- metastatic breast cancer // Breast Cancer Res Treat. – 2021. – Vol. 188, No. 3. – P. 799–809. DOI: 10.1007/s10549-021-06215-6

33. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Снеговой А.В., Копейка К.А. Анализ особенностей планирования бюджета при обеспечении таргетной терапией пациентов, страдающих раком молочной железы // Фармакоэкономика: теория и практика. – 2024. – Т. 12, № 3. – С. 5–12 DOI: 10.30809/phe.3.2024.1

34. Tate S.C., Sykes A.K., Kulanthaivel P., Chan E.M., Turner P.K., Cronier D.M. A Population Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Abemaciclib in a Phase I Clinical Trial in Cancer Patients // Clin Pharmacokinet. – 2018. – Vol. 57, No. 3. – P. 335–344. DOI: 10.1007/s40262-017-0559-8