Влияние каппа-опиоидного агониста РУ-1205 на локальный полевой потенциал и поведение в модели дискриминации стимула

Каппа-опиоидные рецепторы играют ключевую роль в регуляции физиологических и психических процессов. Было показано, что производное бензимидазола РУ-1205, специфический агонист каппа-опиоидных рецепторов, модулирует активность нейронов. Однако комплексное воздействие соединения РУ-1205 на нейрональную активность остается недостаточно изученным.

Цель. Поиск и интерпретация изменений локального полевого потенциала, а также оценка поведения в модели дискриминации стимула под влиянием каппа-опиоидного агониста РУ-1205.

Материалы и методы. Крысам (260–280 г) имплантировали корковые (F — фронтальные, O — окципитальные, P — париетальные), а также глубокие электроды в зону медиальной префронтальной коры (mPFC), гиппокампа (Hipp), прилежащего ядра (NAc), вентральной области покрышки (VTA) и миндалины (Amy). Проводился спектральный и когерентный анализ LFP-сигналов, полученных после введения соединения РУ-1205 (350 мкг/5 мкл интрацеребровентрикулярно). Использовалась модель дискриминации стимула, чтобы оценить сходство соединения РУ-1205 с селективным агонистом каппа-опиоидных рецепторов U-50488 и ингибитором MAPK p38 SB203580 (в том числе в комбинации с блокатором опиоидных рецепторов налоксоном).

Результаты. Зафиксированы изменения: повышение мощности в диапазоне тета-частот (4–8 Гц) на отведениях F, P и mPFC, снижение мощности в диапазоне дельта-частот (0,5–4 Гц) сигналов с O и Hipp отведений, а также подавление гамма-активности (30–50 Гц) на отведениях F и mPFC (p <0,05). После введения РУ-1205 наблюдалось снижение когерентности между парами электродов: P–O, P–F, F–O и mPFC–Hipp (p <0,05). Отсутствие p38-ингибирующей активности РУ-1205 и его сходство с U-50488 подтверждено в модели дискриминации стимула.

Заключение. Установлено, что по сравнению с селективным каппа-опиоидным агонистом U-50488 соединение РУ-1205 вызывает менее выраженные изменения LFP-активности без электрофизиологических и поведенческих признаков активации бета-аррестинового пути. Совокупность данных свидетельствует о принадлежности соединения РУ-1205 к функционально селективным агонистам каппа-опиоидных рецепторов.

1. Cahill C.M., Taylor A.M., Cook C., Ong E., Morón J.A., Evans C.J. Does the kappa opioid receptor system contribute to pain aversion? // Frontiers in pharmacology. – 2014. – Vol. 5. – P. 253. DOI: 10.3389/fphar.2014.00253

2. Калитин К.Ю., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Сухов А.Г., Анисимова В.А., Матухно А.Е. ГАМКергический механизм противосудорожного эффекта соединения РУ-1205 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2017. – Т. 164, № 11. – С. 582–588. EDN: YUFKHF

3. Калитин К.Ю., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Сухов А.Г., Вислобоков А.И., Анисимова В.А., Матухно А.Е. Противосудорожная и мембранотропная активность соединения РУ-1205 // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2017. – Т. 80, № 9. – С. 28–34. DOI: 10.30906/0869-2092-2017-80-9-28-34

4. van Wijk B.C.M., de Bie R.M.A., Beudel M. A systematic review of local field potential physiomarkers in Parkinson’s disease: from clinical correlations to adaptive deep brain stimulation algorithms // Journal of neurology. – 2023. – Vol. 270, No. 2. – P. 1162–1177. DOI: 10.1007/s00415-022-11388-1

5. Мельникова Т.С., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Динамика межполушарных связей симметричных корковых зон по данным когерентного анализа ЭЭГ у фармакорезистентных больных депрессивными расстройствами при лечении транскраниальной магнитной стимуляцией // Современная терапия психических расстройств. – 2019. – № 2. – С. 2–8. DOI: 10.21265/PSYPH.2019.73.85.001

6. Ona G., Sampedro F., Romero S., Valle M., Camacho V., Migliorelli C., Mañanas M.Á., Antonijoan R.M., Puntes M., Coimbra J., Ballester M.R., Garrido M., Riba J. The Kappa Opioid Receptor and the Sleep of Reason: Cortico-Subcortical Imbalance Following Salvinorin-A // The international journal of neuropsychopharmacology. – 2022. – Vol. 25, No. 1. – P. 54–63. DOI: 10.1093/ijnp/pyab063

7. Simón-Arceo K., González-Trujano M.E., Coffeen U., Fernández-Mas R., Mercado F., Almanza A., Contreras B., Jaimes O., Pellicer F. Neuropathic and inflammatory antinociceptive effects and electrocortical changes produced by Salvia divinorum in rats // Journal of ethnopharmacology. – 2017. – Vol. 206. – P. 115–124. DOI: 10.1016/j.jep.2017.05.016

8. Tortella F.C., Rose J., Robles L., Moreton J.E., Hughes J., Hunter J.C. EEG spectral analysis of the neuroprotective kappa opioids enadoline and PD117302 // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. – 1997. – Vol. 282, No. 1. – P. 286–293.

9. Cahill C.M., Taylor A.M., Cook C., Ong E., Morón J.A., Evans C.J. Does the kappa opioid receptor system contribute to pain aversion? // Frontiers in pharmacology. – 2014. – Vol. 5. – P. 253. DOI: 10.3389/fphar.2014.00253

10. Crowley N.A., Kash T.L. Kappa opioid receptor signaling in the brain: Circuitry and implications for treatment // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. – 2015. – Vol. 62. – P. 51–60. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2015.01.001

11. Spasov A.A., Zvartau E.E., Grechko O.Y., Eliseeva N.V., Semenova Y.V., Dravolina O.A., Vasiliev P.M., Anisimova V.A. Study of aversive and p38 mapk-inhibitory properties of kappa-agonist with analgesic activity – compound RU-1205 // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6, No. 3 – P. 59–65. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.54558

12. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Калитин К.Ю., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Судорожный порог, феномен «отдачи» и развитие толерантности к противосудорожному эффекту соединения РУ-1205 и диазепама // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 12. – С. 3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-12-3-6

13. Zan G.Y., Wang Q., Wang Y.J., Chen J.C., Wu X., Yang C.H., Chai J.R., Li M., Liu Y., Hu X.W., Shu X.H., Liu J.G. p38 mitogen-activated protein kinase activation in amygdala mediates κ opioid receptor agonist U50,488H-induced conditioned place aversion // Neuroscience. – 2016. – Vol. 320. – P. 122–128. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.01.052

14. Храмов А.Е., Фролов Н.С., Максименко В.А., Куркин С.А., Казанцев В.Б., Писарчик А.Н. Функциональные сети головного мозга: от восстановления связей до динамической интеграции // Успехи физических наук. – 2021. – Т. 191, № 6. – С. 614–650. DOI: 10.3367/UFNe.2020.06.038807

15. Colpaert F.C. Drug Discrimination: Methods of Manipulation, Measurement, and Analysis. In: Bozarth, M.A. (eds) Methods of Assessing the Reinforcing Properties of Abused Drugs. Springer, New York, NY. – 1987. DOI: 10.1007/978-1-4612-4812-5_17

16. Lee J.Y., Choi M.J., Choe E.S., Lee Y.J., Seo J.W., Yoon S.S. Differential discriminative-stimulus effects of cigarette smoke condensate and nicotine in nicotine-discriminating rats // Behavioural Brain Research. – 2016. – Vol. 306. – P. 197–201. DOI: 10.1016/j.bbr.2016.03.029

17. Manvich D.F., Webster K.A., Foster S.L., Farrell M.S., Ritchie J.C., Porter J.H., Weinshenker D. The DREADD agonist clozapine N-oxide (CNO) is reverse-metabolized to clozapine and produces clozapine-like interoceptive stimulus effects in rats and mice // Scientific reports. – 2018. – Vol. 8, No. 1. – P. 3840. DOI: 10.1038/s41598-018-22116-z

18. Kalitin K.Y., Spasov A.A., Mukha O.Y. Aversion-related effects of kappa-opioid agonist U-50488 on neural activity and functional connectivity between amygdala, ventral tegmental area, prefrontal cortex, hippocampus, and nucleus accumbens // Research Results in Pharmacology. – 2023. – Vol. 9, No. 4. – P. 21–29. DOI: 10.18413/rrpharmacology.9.10051

19. Stujenske J.M., Likhtik E., Topiwala M.A., Gordon J.A. Fear and safety engage competing patterns of theta-gamma coupling in the basolateral amygdala // Neuron. – 2014. – Vol. 83, No. 4. – P. 919–933. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.07.026

20. Courtin J., Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., Herry C. Persistence of amygdala gamma oscillations during extinction learning predicts spontaneous fear recovery // Neurobiology of learning and memory. – 2014. – Vol. 113. – P. 82–89. DOI: 10.1016/j.nlm.2013.09.015

21. Likhtik E., Stujenske J.M., Topiwala M.A., Harris A.Z., Gordon J.A. Prefrontal entrainment of amygdala activity signals safety in learned fear and innate anxiety – Nature neuroscience. – 2014. – Vol. 17, No. 1. – P. 106–113. DOI: 10.1038/nn.3582

22. Merino E., Raya-Salom D., Teruel-Martí V., Adell A., Cervera-Ferri A., Martínez-Ricós J. Effects of Acute Stress on the Oscillatory Activity of the Hippocampus-Amygdala-Prefrontal Cortex Network // Neuroscience. – 2021. – Vol. 476. – P. 72–89. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2021.09.009

23. Zhou H., Zhu J., Jia J., Xiang W., Peng H., Zhang Y., Liu B., Mu Y., Lu Y. The antidepressant effect of nucleus accumbens deep brain stimulation is mediated by parvalbumin-positive interneurons in the dorsal dentate gyrus // Neurobiology of stress. – 2022. – Vol. 21. – P. 100492. DOI: 10.1016/j.ynstr.2022.100492

24. Okonogi T., Sasaki T. Theta-Range Oscillations in Stress-Induced Mental Disorders as an Oscillotherapeutic Target // Frontiers in behavioral neuroscience. – 2021. – Vol. 15. – P. 698753. DOI: 10.3389/fnbeh.2021.698753

25. Ploski J.E., Vaidya V.A. The neurocircuitry of posttraumatic stress disorder and major depression: Insights into overlapping and distinct circuit dysfunction—A tribute to Ron Duman // Biological Psychiatry. – 2021. – Vol. 90, No. 2. – P. 109–117. DOI: 10.1016/j.biopsych.2021.04.009

26. Drevets W.C. Neuroimaging abnormalities in the amygdala in mood disorders // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2003. – Vol. 985, No. 1. – P. 420–444. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07098.x

27. Voruganti L.P., Awad A.G. Is neuroleptic dysphoria a variant of drug-induced extrapyramidal side effects? // The Canadian Journal of Psychiatry. – 2004. – Vol. 49, No. 5. – P. 285–289. DOI: 10.1177/070674370404900502

28. Wang J., Li D., Li X., Liu F.Y., Xing G.G., Cai J., Wan Y. Phase-amplitude coupling between θ and γ oscillations during nociception in rat electroencephalography // Neuroscience letters. – 2011. – Vol. 499, No. 2. – P. 84–87. DOI: 10.1016/j.neulet.2011.05.037

29. Rustamov N., Wilson E.A., Fogarty A.E., Crock L.W., Leuthardt E.C., Haroutounian S. Relief of chronic pain associated with increase in midline frontal theta power // Pain reports. – 2022. – Vol. 7, No. 6. – P. e1040. DOI: 10.1097/PR9.0000000000001040

30. Xiao Z., Martinez E., Kulkarni P.M., Zhang Q., Hou Q., Rosenberg D., Talay R., Shalot L., Zhou H., Wang J., Chen Z.S. Cortical Pain Processing in the Rat Anterior Cingulate Cortex and Primary Somatosensory Cortex // Frontiers in cellular neuroscience. – 2019. – Vol. 13. – P. 165. DOI: 10.3389/fncel.2019.00165

31. Reakkamnuan C., Cheaha D., Kumarnsit E. Nucleus accumbens local field potential power spectrums, phase-amplitude couplings and coherences following morphine treatment // Acta neurobiologiae experimentalis. – 2017. – Vol. 77, No. 3. – P. 214–224. DOI: 10.21307/ane-2017-055

32. Ahmadi Soleimani S.M., Mohamadi M A H M.H., Raoufy M.R., Azizi H., Nasehi M., Zarrindast M.R. Acute morphine administration alters the power of local field potentials in mesolimbic pathway of freely moving rats: Involvement of dopamine receptors // Neuroscience letters. – 2018. – Vol. 686. – P. 168–174. DOI: 10.1016/j.neulet.2018.09.016

33. Wang G.W., Cai J.X. Disconnection of the hippocampal-prefrontal cortical circuits impairs spatial working memory performance in rats // Behavioural brain research. – 2006. – Vol. 175, No. 2. – P. 329–336. DOI: 10.1016/j.bbr.2006.09.002

34. McDaniel K.L., Mundy W.R., Tilson H.A. Microinjection of dynorphin into the hippocampus impairs spatial learning in rats // Pharmacology, biochemistry, and behavior. – 1990. – Vol. 35, No. 2. – P. 429–435. DOI: 10.1016/0091-3057(90)90180-p

35. Smith J.S., Lefkowitz R.J., Rajagopal S. Biased signalling: from simple switches to allosteric microprocessors // Nature reviews. Drug discovery. – 2018. – Vol. 17, No. 4. – P. 243–260. DOI: 10.1038/nrd.2017.229

36. Калитин К.Ю., Муха О.Ю., Спасов А.А. Электрофизиологическое исследование каппа-опиоидного анальгетика РУ-1205 с применением методов машинного обучения // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 5. – С. 432–442. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-5-432-442

37. Birdsong W.T., Williams J.T. Recent progress in opioid research from an electrophysiological perspective // Molecular pharmacology. – 2020. – Vol. 98, No. 4. – P. 401–409. DOI: 10.1124/mol.119.119040

38. Gillis A., Gondin A.B., Kliewer A., Sanchez J., Lim H.D., Alamein C., Manandhar P., Santiago M., Fritzwanker S., Schmiedel F., Katte T.A. Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists // Science Signaling. – 2020. – Vol. 13, No. 625. – P. eaaz3140. DOI: 10.1126/scisignal.aaz3140