Оригинальная интраназальная комбинация для лечения медикаментозного ринита: оценка эффективности и безопасности на экспериментальных животных

Медикаментозный ринит (МР) — распространённое осложнение длительного применения назальных деконгестантов, приводящее к структурным изменениям слизистой оболочки носа. Несмотря на эффективность интраназальных глюкокортикостероидов, их использование может сопровождаться побочными эффектами.

Цель. Оценить эффективность и безопасность оригинальной комбинированной интраназальной терапии в составе мометазона фуроата и декспантенола в качестве основных действующих веществ на экспериментальных животных.

Материалы и методы. Исследование по изучению эффективности проведено на 18 кроликах породы «шиншилла Советская»: 3 особи без МР (контроль) и 15 особей с индуцированным МР. Модель индуцированного МР была подтверждена гистологическим исследованием слизистой оболочки полости носа у 3 случайно выбранных из 15 животных после некропсии. Оставшиеся 12 кроликов с МР были разделены на 4 группы (n=3): без лечения, а также с индуцированным МР без лечения, с лечением 5% декспантенолом, с лечением 0,05% мометазона фуроатом и получающие комбинированную терапию двумя вышеуказанными препаратами. МР индуцировали введением 0,1% ксилометазолина в течение 14 сут. Эксперимент по оценке безопасности проведён на 80 аутбредных крысах (4 группы по 10 самок и 10 самцов в каждой: 3 группы с введением комбинированной терапии в дозах 50, 200 и 800 мкл соответственно и 4 группа (контроль) с введением физиологического раствора) при 28-дневном интраназальном введении. Для оценки эффективности использовали гистологический анализ (оценка структурных изменений слизистой оболочки полости носа) и фотоплетизмографию (оценка микроциркуляции полости носа холодовой пробой). Для оценки безопасности комбинированной терапии проводили мониторинг клинического состояния животных, гематологические и биохимические исследования, оценку системы гемостаза и гистологический анализ внутренних органов.

Результаты. Проведённое гистологическое исследование выявило выраженные дистрофические изменения слизистой оболочки носа у животных с индуцированным МР без лечения, умеренное воспаление — при монотерапии декспантенолом и восстановление структуры в группах монотерапии мометазона фуроатом и комбинированной терапии. Наилучшая эффективность отмечена в группе комбинированной терапии, у животных которой гистологическая картина полностью соответствовала структуре слизистой оболочки полости носа здоровых животных, в отличие от монотерапии мометазона фуроатом, где наблюдались гистологические признаки неполной репарации. Следует отметить, что и фотоплетизмография подтвердила статистически достоверное улучшение микроциркуляции в группе комбинированной терапии по сравнению с контролем (p <0,05), приближаясь к показателям здоровых животных. По результатам исследования также была доказана безопасность оригинальной интраназальной комбинации. 

Заключение. Лекарственная комбинация продемонстрировала превосходство над монотерапией отдельными компонентами, входящими в ее состав, обеспечивая увлажнение и восстановление слизистой оболочки носа, а также нормализацию микроциркуляции в ней. Метод фотоплетизмографии показал свою эффективность для неинвазивной оценки состояния кровотока в слизистой оболочке полости носа. Полученные данные обосновывают перспективность дальнейшего изучения вышеуказанной комбинированной терапии с интраназальным введением для оценки эффективности и безопасности лечения МР в клинических исследованиях.

1. Valero A., Navarro A.M., Del Cuvillo A., Alobid I., Benito J.R., Colás C., de Los Santos G., Fernández Liesa R., García-Lliberós A., González-Pérez R., Izquierdo-Domínguez A., Jurado-Ramos A., Lluch-Bernal M.M., Montserrat Gili J.R., Mullol J., Puiggròs Casas A., Sánchez-Hernández M.C., Vega F., Villacampa J.M., Armengot-Carceller M., Dordal M.T. SEAIC Rhinoconjunctivitis Committee & SEORL Rhinology, Allergy, and Skull Base Committee. SEAIC Rhinoconjunctivitis Committee & SEORL Rhinology, Allergy, and Skull Base Committee. Position paper on nasal obstruction: evaluation and treatment // J Investig Allergol Clin Immunol. – 2018. – Vol. 28, No. 2. – P. 67–90. DOI: 10.18176/jiaci.0232

2. Savouré M., Bousquet J., Jaakkola J.J.K., Jaakkola M.S., Jacquemin B., Nadif R. Worldwide prevalence of rhinitis in adults: A review of definitions and temporal evolution // Clin Transl Allergy. – 2022. – Vol. 12, No. 3. – P. e12130. DOI: 10.1002/clt2.12130

3. Whyte A., Boeddinghaus R. Imaging of adult nasal obstruction // Clin Radiol. – 2020. – Vol. 75, No. 9. – P. 688–704. DOI: 10.1016/j.crad.2019.07.027

4. Dykewicz M.S., Wallace D.V., Amrol D.J., et al. Rhinitis 2020: A practice parameter update // J Allergy Clin Immunol. – 2020. – Vol. 146, No. 4. – P. 721–767. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.07.007

5. Russo E., Giombi F., Paoletti G., Heffler E., Canonica G.W., Pirola F., Mercante G., Spriano G., Malvezzi L., Keber E., Sgcp, Giua C. Use, Abuse, and Misuse of Nasal Medications: Real-Life Survey on Community Pharmacist’s Perceptions // J Pers Med. – 2023. – Vol. 13, No. 4. – P. 579. DOI: 10.3390/jpm13040579

6. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 // Rhinology. – 2020. – Vol. 58, Suppl. S29. – P. 1–464. DOI: 10.4193/Rhin20.600

7. Hellings P.W., Klimek L., Cingi C., Agache I., Akdis C., Bachert C., Bousquet J., Demoly P., Gevaert P., Hox V., Hupin C., Kalogjera L., Manole F., Mösges R., Mullol J., Muluk N.B., Muraro A., Papadopoulos N., Pawankar R., Rondon C., Rundenko M., Seys S.F., Toskala E., Van Gerven L., Zhang L., Zhang N., Fokkens W.J. Non-allergic rhinitis: Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology // Allergy. – 2017. – Vol. 72, No. 11. – P. 1657–1665. DOI: 10.1111/all.13200

8. Fowler J., Chin C.J., Massoud E. Rhinitis medicamentosa: a nationwide survey of Canadian otolaryngologists // J Otolaryngol Head Neck Surg. – 2019. – Vol. 48, No. 1. – P. 70. DOI: 10.1186/s40463-019-0392-1

9. Baldwin R.L. Rhinitis medicamentosa (an approach to treatment) // J Med Assoc State Ala. – 1975. – Vol. 47, No. 2. – P. 33–35.

10. Loewen A.H., Hudon M.E., Hill M.D. Thunderclap headache and reversible segmental cerebral vasoconstriction associated with use of oxymetazoline nasal spray // CMAJ. – 2004. – Vol. 171, No. 6. – P. 593–594. DOI: 10.1503/cmaj.1040631

11. Di Lorenzo C., Coppola G., La Salvia V., Pierelli F. Nasal decongestant and chronic headache: a case of naphazoline overuse headache? // F1000Res. – 2013. – Vol. 2. – P. 237. DOI: 10.12688/f1000research.2-237.v1

12. Rollema C., van Roon E.N., Ekhart C., van Hunsel F.P.A.M., de Vries T.W. Adverse Drug Reactions of Intranasal Corticosteroids in the Netherlands: An Analysis from the Netherlands Pharmacovigilance Center // Drugs Real World Outcomes. – 2022. – Vol. 9, No. 3. – P. 321–331. DOI: 10.1007/s40801-022-00301-x

13. Исламов Р.А. Методология эксперимента с использованием лабораторных животных // Вестник Казахского национального медицинского университета. – 2016. – № 1. – С. 522–525. EDN: YKOMVD

14. Altuntaş E., Yener G., Doğan R., Aksoy F., Şerif Aydın M., Karataş E. Effects of a Thermosensitive In Situ Gel Containing Mometasone Furoate on a Rat Allergic Rhinitis Model // Am J Rhinol Allergy. – 2018. – Vol. 32, No. 3. – P. 132–138. DOI: 10.1177/1945892418764951

15. Thieme U., Müller K., Bergmann C., Bock B., Wurzer-Materna N., Shahab T., Zeman F., Eberhardt Y., Huppertz G., Koller M., Meiser P. Randomised trial on performance, safety and clinical benefit of hyaluronic acid, hyaluronic acid plus dexpanthenol and isotonic saline nasal sprays in patients suffering from dry nose symptoms // Auris Nasus Larynx. – 2020. – Vol. 47, No. 3. – P. 425–434. DOI: 10.1016/j.anl.2020.01.008

16. Passali D., Spinosi M.C., Crisanti A., Bellussi L.M. Mometasone furoate nasal spray: a systematic review // Multidiscip Respir Med. – 2016. – Vol. 11. – P. 18. DOI: 10.1186/s40248-016-0054-3

17. Finlayson L., Barnard I.R.M., McMillan L., Ibbotson S.H., Brown C.T.A., Eadie E., Wood K. Depth Penetration of Light into Skin as a Function of Wavelength from 200 to 1000 nm // Photochem Photobiol. – 2022. – Vol. 98, No. 4. – P. 974–981. DOI: 10.1111/php.13550

18. Kamshilin A.A., Nippolainen E., Sidorov I.S., Vasilev P.V., Erofeev N.P., Podolian N.P., Romashko R.V. A new look at the essence of the imaging photoplethysmography // Sci Rep. – 2015. – Vol. 5. – P. 10494. DOI: 10.1038/srep10494

19. Guryleva A., Machikhin A., Orlova E., Kulikova E., Volkov M., Gabrielian G., Smirnova L., Sekacheva M., Olisova O., Rudenko E., Lobanova O., Smolyannikova V., Demura T. Photoplethysmography-Based Angiography of Skin Tumors in Arbitrary Areas of Human Body // J Biophotonics. – 2024. – P. e202400242. DOI: 10.1002/jbio.202400242

20. Volkov M.V., Machikhin A.S., Lovchikova E.D., Khokhlov D.D., Balandin I.A., Potemkin A.V., Galanova V.S., Danilycheva I.V., Dorofeeva I.V. Study of The Cold Test Effect on Microcirculation by Video Capillaroscopy // Scientific Visualization. – 2021. – Vol. 13, No. 3. – P. 58–65. DOI: 10.26583/sv.13.3.06

21. Klopfleisch R. Multiparametric and semiquantitative scoring systems for the evaluation of mouse model histopathology--a systematic review. // BMC Vet Res. – 2013. – Vol. 9. – P. 123. DOI: 10.1186/1746-6148-9-123

22. Elwany S.S., Stephanos W.M. Rhinitis medicamentosa. An experimental histopathological and histochemical study // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. – 1983. – Vol. 45, No. 4. – P. 187–194. DOI: 10.1159/000275642

23. Zucker S.M., Barton B.M., McCoul E.D. Management of Rhinitis Medicamentosa: A Systematic Review // Otolaryngol Head Neck Surg. – 2019. – Vol. 160, No. 3. – P. 429–438. DOI: 10.1177/0194599818807891

24. Graf P.M., Hallén H. Changes in nasal reactivity in patients with rhinitis medicamentosa after treatment with fluticasone propionate and placebo nasal spray // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. – 1998. – Vol. 60, No. 6. – P. 334–338. DOI: 10.1159/000027620

25. Graf P.M., Hallén H. One year follow-up of patients with rhinitis medicamentosa after vasoconstrictor withdrawal // Am J Rhinol. – 1997. – Vol. 11, No. 1. – P. 67–72. DOI: 10.2500/105065897781446865

26. Hallén H., Enerdal J., Graf P. Fluticasone propionate nasal spray is more effective and has a faster onset of action than placebo in treatment of rhinitis medicamentosa // Clin Exp Allergy. – 1997. – Vol. 27, No. 5. – P. 552–558.

27. Wang J.Q., Bu G.X. Studies of rhinitis medicamentosa // Chin Med (Engl). – 1991. – Vol. 104. – P. 60–63.

28. Ferguson B.J., Paramaesvaran S., Rubinstein E. A study of the effect of nasal steroid sprays in perennial allergic rhinitis patients with rhinitis medicamentosa // Otolaryngol Head Neck Surg. – 2001. – Vol. 125, No. 3. – P. 253–260. DOI: 10.1067/mhn.2001.117717

29. Bende M. Treatment of rhinitis medicamentosa // Am J Rhinol. – 1996. – Vol. 10. –P. 323–325.

30. Falcone J.A., Salameh T.S., Yi X., Cordy B.J., Mortell W.G., Kabanov A.V., Banks W.A. Intranasal administration as a route for drug delivery to the brain: evidence for a unique pathway for albumin // J Pharmacol Exp Ther. – 2014. – Vol. 351, No. 1. – P. 54–60. DOI: 10.1124/jpet.114.216705

31. Kathuria A., Shamloo K., Jhanji V., Sharma A. Categorization of Marketed Arti ficial Tear Formulations Based on Their Ingredients: A Rational Approach for Their Use // J Clin Med. – 2021. – Vol. 10, No. 6. – P. 1289. DOI: 10.3390/ jcm10061289

32. Inoue D., Tanaka A., Kimura S., Kiriyama A., Katsumi H., Yamamoto A., Ogawara KI., Kimura T., Higaki K., Yutani R., Sakane T., Furubayashi T. The relationship between in vivo nasal drug clearance and in vitro nasal mucociliary clearance: Application to the prediction of nasal drug absorption // Eur J Pharm Sci. – 2018. – Vol. 117:21–26. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.01.032

33. Mašková E., Kubová K., Raimi-Abraham BT., Vllasaliu D., Vohlídalová E., Turánek J., Mašek J. Hypromellose – A traditional pharmaceutical excipient with modern applications in oral and oromucosal drug delivery // J Control Release. – 2020. – Vol. 324. – P. 695–727. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.045

34. Prasada Rao M.R., Mogadati P., Arutla S., Senthi M. Development and Validation of Robust Analytical Method to Determine Droplets Size Distribution of Nasal Spray Using Laser Diffraction Technique // Pharm Anal Acta. – 2019. – Vol. 10, No. 3. – P. 611. DOI: 10.35248/2153-2435.19.10.611

35. Gagliano C., Zeppieri M., Longo A., Rubegni G., Amato R., Foti R., Cappellani F., Cocuzza M., Visalli F., Cannizzaro L., Avitabile A., Gagliano G., Lapenna L., D’Esposito F. Efficacy and Safety of Artificial Tears Containing Lipidure and Hypromellose for the Treatment of Moderate Dry Eye Disease in Contact Lens Wearers // Medicina (Kaunas). – 2024. – Vol. 60, No. 2. – P. 287. DOI: 10.3390/medicina60020287

36. Thieme U., Müller K., Bergmann C., Bock B., Wurzer-Materna N., Shahab T., Zeman F., Eberhardt Y., Huppertz G., Koller M., Meiser P. Randomised trial on performance, safety and clinical benefit of hyaluronic acid, hyaluronic acid plus dexpanthenol and isotonic saline nasal sprays in patients suffering from dry nose symptoms // Auris Nasus Larynx. – 2020. – Vol. 47, No. 3. – P. 425–434. DOI: 10.1016/j.anl.2020.01.008

37. Дворянчиков В.В., Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Кривопалов А.А., Алексеенко С., Барашкова С.В., Туриева В.В. Оценка терапевтической эффективности комбинированного назального спрея, содержащего гиалуроновую кислоту и альфа-токоферол, в послеоперационном периоде после эндоназальной хирургии // Российская ринология. – 2024. – Т. 32, № 4. – С. 283–295. DOI: 10.17116/rosrino202432041283

38. Tas A., Yagiz R., Yalcin O., Uzun C., Huseyinova G., Adali M.K., Karasalihoglu A.R. Use of mometasone furoate aqueous nasal spray in the treatment of rhinitis medicamentosa: an experimental study // Otolaryngol Head Neck Surg. – 2005. – Vol. 132, No. 4. – P. 608–612. DOI: 10.1016/j.otohns.2005.01.010

39. Wang Y.N., Wang H.T. Experimental study on nasal mucosa injury and repair induced by nasal decongestants in guinea pigs // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. – 2018. – Vol. 53, No. 6. – P. 432–439. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2018.06.008

40. Demoly P. Safety of intranasal corticosteroids in acute rhinosinusitis // Am J Otolaryngol. – 2008. – Vol. 29, No. 6. – P. 403–413. DOI: 10.1016/j.amjoto.2007.11.004

41. Minshall E., Ghaffar O., Cameron L., O’Brien F., Quinn H., Rowe-Jones J., Davies R.J., Prior A., Lund V.J., Mackay I.S., Nolop K., Lutsky B., Durham S.R., Hamid Q. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis // Otolaryngol Head Neck Surg. – 1998. – Vol. 118, No. 5. – P. 648–654.

42. Rollema C., van Roon E.N., Ekhart C., van Hunsel F.P.A.M., de Vries T.W. Adverse Drug Reactions of Intranasal Corticosteroids in the Netherlands: An Analysis from the Netherlands Pharmacovigilance Center // Drugs Real World Outcomes. – 2022. – Vol. 9, No. 3. – P. 321331. DOI: 10.1007/s40801-022-00301-x

43. Klöcker N., Rudolph P., Verse T. Evaluation of protective and therapeutic effects of dexpanthenol on nasal decongestants and preservatives: results of cytotoxic studies in vitro // Am J Rhinol. – 2004. – Vol. 18, No. 5. – P. 315–320.

44. Hosemann W., Gode U., Langer F., Wigand M.E. Experimental studies of wound healing in the paranasal sinuses. II. Spontaneous wound healing and drug effects in a standardized wound model // HNO. – 1991. – No. 39(2). – Р. 48–54.

45. Сигаева Н.Н., Колесов С.В., Назаров П.В., Вильданова Р.Р. Химическая модификация гиалуроновой кислоты и ее применение в медицине // Вестник Башкирского университета. – 2012. – Т. 17, № 3. – С. 1220–1241. EDN: PJEYOD

46. West D.C. Hyaluronan and angiogenesis // Science. – 1985. – Vol. 228. – P. 1324–1326.

47. Manzanares D., Monzon M.E., Savani R.C., Salathe M. Apical oxidative hyaluronan degradation stimulates airway ciliary beating via RHAMM and RON // Am J Respir Cell Mol Biol. – 2007. – Vol. 37, No. 2. – P. 160–168. DOI: 10.1165/rcmb.2006-0413OC

48. Casale M., Vella P., Moffa A., Sabatino L., Rinaldi V., Grimaldi V., Salvinelli F. Topical hyaluronic acid in rhinitis medicamentosa: could our perspective be changed? // J Biol Regul Homeost Agents. – 2017. – Vol. 31, No. 4 Suppl. 2. – P. 55–62.

49. Gelardi M., Iannuzzi L., Quaranta N. Intranasal sodium hyaluronate on the nasal cytology of patients with allergic and nonallergic rhinitis // Int Forum Allergy Rhinol. – 2013. – Vol. 3, No. 10. – P. 807–813. DOI: 10.1002/alr.21193

50. Gelardi M., Iannuzzi L., Quaranta N. Ancillary therapy of intranasal T-LysYal for rhinitis // J Biol Regul Homeost Agents. – 2016. – Vol. 30. – P. 255–262.