Поиск веществ с атипичной антипсихотической активностью среди производных бензимидазола

Разработка инновационных антипсихотических препаратов является одной из ключевых задач современной фармакологии. Производные бензимидазола, благодаря их уникальным химическим свойствам, демонстрируют широкий спектр нейропсихотропных эффектов и представляют высокий потенциал в качестве антипсихотических агентов. Применение методов биоинформатики позволяет оптимизировать процесс идентификации соединений с высокой аффинностью к целевым рецепторам.

Цель. Провести поиск и оценку производных бензимидазола с атипичной антипсихотической активностью, используя методы QSAR-анализа и фармакофорного моделирования с последующей экспериментальной проверкой in vivo на доклинических моделях психотических расстройств.

Материалы и методы. Были построены QSAR-модели на основе данных о 2615 соединениях из базы данных CheMBL. Фармакофорное моделирование проводилось на основе структуры 5-HT2A рецептора (PDB ID: 6A94). Антипсихотическая активность наиболее перспективного соединения была оценена in vivo в тестах с апоморфином на крысах и мышах.

Результаты. В ходе исследования были разработаны и протестированы модели машинного обучения для предсказания антипсихотической активности производных бензимидазола. Наилучшие результаты показали нейронные сети (MAE=0,019) и метод случайного леса (MAE=0,020), которые показали высокую точность в прогнозировании активности. Фармакофорное моделирование взаимодействия с 5-HT2A рецептором позволило выделить перспективное соединение для дальнейшего тестирования. Соединение РУ-31 продемонстрировало значительное (p <0,05) снижение вертикализации у мышей (ЭД⁸⁰=10,16 мг/кг внутрибрюшинно), а также высокую эффективность при введении малых пресинаптических доз апоморфина (число зеваний снизилось на 49,3% по сравнению с контролем; p <0,05).

Заключение. Соединение РУ-31 проявило активность в тестах вертикализации и при использовании малых пресинаптических доз апоморфина, что может указывать на его атипичное антипсихотическое действие. Производное бензимидазола РУ-31 является перспективным кандидатом для дальнейшего изучения в рамках разработки новых атипичных антипсихотиков.

1. Shah A.A., Iqbal S.Z. Recent advances in psychopharmacology: from bench to bedside novel trends in schizophrenia // J Pers Med. – 2023. – Vol. 13, No. 3. – P. 411. DOI: 10.3390/jpm13030411

2. Al-Wasidi A.S., Refat M.S., Naglah A.M., Elhenawy A.A. Different potential biological activities of benzimidazole derivatives // Egypt J Chem. – 2021. – Vol. 64, No. 5. – P. 2631–2646. DOI: 10.21608/ejchem.2021.71477.3570

3. Васильев П.М., Калитин К.Ю., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Поройков В.В., Филимонов Д.А., Анисимова В.А. Направленный поиск соединений с противосудорожной активностью в ряду производных бензимидазола // Химико-фармацевтический журнал. – 2016. – Т. 50, № 12. – С. 3–8. EDN: XBCYRR

4. Гречко О.Ю., Спасов А.А., Калитин К.Ю., Жуковская О.Н., Анисимова В.А. Судорожный порог, феномен «отдачи» и развитие толерантности к противосудорожному эффекту соединения РУ-1205 и диазепама // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. – Т. 79, № 12. – С. 3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2016-79-12-3-6

5. Spasov A.A., Kalitin K.Y., Grechko O.Y., Anisimova V.A. Antiepileptic Activity of a New Derivative of Benzimidazole RU-1205 // Bull Exp Biol Med. – 2016. – Vol. 160, No. 3. – P. 336–339. DOI: 10.1007/s10517-016-3164-1

6. Siddiqui N., Alam M.S., Sahu M., Yar M.S., Alam O., Siddiqui M.J.A. Antidepressant, analgesic activity and SAR studies of substituted benzimidazoles // Asian J Pharm Res. – 2016. – Vol. 6, No. 3. – P. 170–174. DOI: 10.5958/2231-5691.2016.00024.1

7. Dokuparthi S.K., Naik J.B., Kumar K.S., Saidulu A. Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Benzimidazole Derivatives as Potential Anxiolytics // Res J Pharm Tech. – 2018. – Vol. 11, No. 1. – P. 221–226. DOI: 10.5958/0974-360X.2018.00041.0

8. Cheretaev I.V., Korenyuk I.I., Nozdrachev A.D. Neurotropic, psychoactive, and analgesic properties of benzimidazole and its derivatives: physiological mechanisms // Neurosci Behav Physiology. – 2018. – Vol. 48, No. 7. – P. 848–853. DOI: 10.1007/s11055-018-0639-8

9. Szabó G., Kolok S., Orgován Z., Vastag M., Béni Z., Kóti J., Sághy K., Lévay G.I., Greiner I., Keserű G.M. Discovery of dihydropyrazino-benzimidazole derivatives as metabotropic glutamate receptor-2 (mGluR2) positive allosteric modulators (PAMs) // Eur J Med Chem. – 2020. – Vol. 186. – P. 111881. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111881

10. Olasupo S.B., Uzairu A., Shallangwa G.A., Uba S. Computer-aided drug design and in silico pharmacokinetics predictions of some potential antipsychotic agents // Scientific African. – 2021. – Vol. 12. – P. e00734. DOI: 10.1016/j.sciaf.2021.e00734

11. Lin X., Li X., Lin X. A review on applications of computational methods in drug screening and design // Molecules. – 2020. – Vol. 25, No. 6. – P. 1375. DOI: 10.3390/molecules25061375

12. Kantrowitz J.T. Targeting serotonin 5-HT2A receptors to better treat schizophrenia: rationale and current approaches // CNS drugs. – 2020. – Vol. 34, No. 9. – P. 947–959. DOI: 10.1007/s40263-020-00752-2

13. Sharp T., Barnes N.M. Central 5-HT receptors and their function; present and future // Neuropharmacology. – 2020. – Vol. 177. – P. 108155. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108155

14. Kim S. A. 5-HT1A and 5-HT2A signaling, desensitization, and downregulation: serotonergic dysfunction and abnormal receptor density in schizophrenia and the prodrome // Cureus. – 2021. – Vol. 13, No. 6. – P. e15811. DOI: 10.7759/cureus.15811

15. Kossatz E., Diez-Alarcia R., Gaitonde S.A., Ramon-Duaso C., Stepniewski T.M., Aranda-Garcia D., Muneta-Arrate I., Tepaz E., Saen-Oon S., Soliva R., Shahraki A. G protein-specific mechanisms in the serotonin 5-HT2A receptor regulate psychosis-related effects and memory deficits // Nat Commun. – 2024. – Vol. 16, No. 1. – P. 4307. DOI: 10.1038/s41467-024-48196-2

16. Romeo B., Willaime L., Rari E., Benyamina A., Martelli C. Efficacy of 5-HT2A antagonists on negative symptoms in patients with schizophrenia: a meta-analysis // Psych Res. – 2023. – Vol. 321. – P. 115104. DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115104

17. Ayyar P., Ravinder J.R. Animal models for the evaluation of antipsychotic agents // Fundam Clin Pharmacol. – 2023. – Vol. 37, No. 3. – P. 447–460. DOI: 10.1111/fcp.12855

18. Floresta G., Abbate V. Machine learning vs. field 3D-QSAR models for serotonin 2A receptor psychoactive substances identification // RSC advances. – 2021. – Vol. 11, No. 24. – P. 14587–14595. DOI: 10.1039/d1ra01335a

19. Łapińska N., Pacławski A., Szlęk J., Mendyk A. Integrated QSAR Models for Prediction of Serotonergic Activity: Machine Learning Unveiling Activity and Selectivity Patterns of Molecular Descriptors // Pharmaceutics. – 2024. – Vol. 16, No.3. – P. 349. DOI: 10.3390/pharmaceutics16030349

20. Ma M., Yang Y., Du G., Dai Y., Zhu X., Wang W., Xu H., Zhang J., Zheng L., Zou F., Yang H., Liu B., Liu W., Ye L., Zhang R., Tian J. Improving the treatment of Parkinson’s disease: Structure-based development of novel 5-HT2A receptor antagonists/inverse agonists // Eur J Med Chem. – 2022. – Vol. 234. – P. 114246. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114246

21. Schmidt C.J., Sorensen S.M., Kenne J.H., Carr A.A., Palfreyman M.G. The role of 5-HT2A receptors in antipsychotic activity // Life Sci. – 1995. – Vol. 56, No. 25. – P. 2209–2222. DOI: 10.1016/0024-3205(95)00210-W

22. Kehne J.H., Baron B.M., Carr A.A., Chaney S.F., Elands J., Feldman D.J., Widmaier C. Preclinical characterization of the potential of the putative atypical antipsychotic MDL 100,907 as a potent 5-HT2A antagonist with a favorable CNS safety profile // J Pharmacol Exp Ther. – 1996. – Vol. 277, No. 2. – P. 968–981.

23. Balsara J.J., Jadhav S.A., Gaonkar R.K., Gaikwad R.V., Jadhav J.H. Effects of the antidepressant trazodone, a 5-HT 2A/2C receptor antagonist, on dopamine-dependent behaviors in rats // Psychopharmacology. – 2005. – Vol. 179. – P. 597–605. DOI: 10.1007/s00213-004-2095-0

24. Young K.A., Zavodny R., Hicks P.B. Effects of serotonergic agents on apomorphine-induced locomotor activity // Psychopharmacology. – 1993. – Vol. 110. – P. 97–102. DOI: 10.1007/BF02246956

25. Tsartsalis S., Tournier B.B., Gloria Y., Millet P., Ginovart N. Effect of 5-HT2A receptor antagonism on levels of D2/3 receptor occupancy and adverse behavioral side-effects induced by haloperidol: a SPECT imaging study in the rat // Transl Psychiatry. – 2021. – Vol. 11, No.1. – P. 51. DOI: 10.1038/s41398-020-01179-5

26. Casey A.B., Cui M., Booth R.G., Canal C.E. “Selective” serotonin 5-HT2A receptor antagonists // Biochem Pharmacology. – 2022. – Vol. 200. – P. 115028. DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115028

27. Sakaue M., Ago Y., Sowa C., Sakamoto Y., Nishihara B., Koyama Y., Baba A., Matsuda T. Modulation by 5-HT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice // Japanese journal of pharmacology. – 2002. – Т. 89, No. 1. – P. 89–92. DOI: 10.1254/jjp.89.89

28. Idova G.V., Alperina E.L., Zhukova E.N., Cheido M.A., Kozhemyakina R.V. Role of 5-HT2A receptors in immunomodulation in animal models of aggressive behavior // Pharmacology & Pharmacy. – 2016. – Vol. 7, No. 08. – P. 313. DOI: 10.4236/pp.2016.78038