Сенолитические эффекты первого и второго поколения двойных деградаторов BCL-xL/BCL-2

Цель. Провести литературный обзор современных данных о сенолитических эффектах двойных деградаторов BCL-xL/BCL-2, включая доступные молекулы, механизм их действия, эффективность и безопасность.

Материалы и методы. Поиск литературы выполнен в базах PubMed, Science Direct, SciELO по ключевым словам: «senolytics», «BCL-xL/BCL-2 dual degraders», «proteolysis targeting chimeras», «753b», «WH244». В базе eLIBRARY.ru использовали следующие ключевые запросы: «сенолитики», «двойные деградаторы BCL-xL/BCL-2», «протеолиз-направленные химеры», «753b», «WH244».

Результаты. Накопление в организме небольшого количества стареющих (сенесцентных) клеток благодаря высвобождению ими сенесцентно-ассоциированного секреторного фенотипа (SASP) способствует уничтожению старых и повреждённых клеток. Однако, когда сенесцентных клеток становится много, SASP запускает хронический воспалительный процесс, который ускоряет старение и ведет к развитию возраст-связанных заболеваний, таких как рак, сахарный диабет, атеросклероз и пр. Следовательно, возникает необходимость в разработке сенолитиков — лекарственных препаратов, направленных на уничтожение сенесцентных клеток. Один из возможных путей достижения этого сводится к фармакологической индукции апоптоза. По данным литературы с помощью технологии PROTACs была создана химерная молекула 753b. Один ее конец связывается с E3-лигазой, другой с антиапоптотическими белками (BCL-xL или BCL-2). В результате все эти молекулы сближаются в пространстве, формируя тройной комплекс. Благодаря близости E3-лигаза присоединяет молекулы убиквитина к антиапоптотическим белкам, после чего протеосома их разрушает. Когда BCL-xL и BCL-2 разрушены, происходит апоптоз сенесцентных клеток. Молекулу 753b относят к первому поколению двойных деградаторов BCL-xL/BCL-2. В доклинических исследованиях была продемонстрирована ее антисенесцентная и противоопухолевая эффективность, без развития выраженной тромбоцитопении. На базе молекулы 753b за счёт двух модификаций был разработан ее более сильный аналог — молекула WH244, которую относят ко второму поколению двойных деградаторов BCL-xL/BCL-2.

Заключение. Учитывая представленные в литературных источниках данные по эффективности и безопасности, требуется дальнейшее всестороннее исследование молекул 753b, WH244 и/или их производных, в том числе и в клинических исследованиях.

1. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp Cell Res. – 1961. – Vol. 25. – P. 585–621. DOI: 10.1016/0014-4827(61)90192-6

2. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains // Exp Cell Res. – 1965. – Vol. 37. – P. 614–636. DOI: 10.1016/0014-4827(65)90211-9

3. Pizzul P., Rinaldi C., Bonetti D. The multistep path to replicative senescence onset: zooming on triggering and inhibitory events at telomeric DNA // Front Cell Dev Biol. – 2023. – Vol. 11. – P. 1250264. DOI: 10.3389/fcell.2023.1250264

4. Rossiello F., Jurk D., Passos J.F., d’Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases // Nat Cell Biol. – 2022. – Vol. 24, No. 2. – P. 135–147. DOI: 10.1038/s41556-022-00842-x

5. Kuilman T., Michaloglou C., Mooi W.J., Peeper D.S. The essence of senescence // Genes Dev. – 2010. – Vol. 24, No. 22. – P. 2463–2479. DOI: 10.1101/gad.1971610

6. Xiao S., Qin D., Hou X., Tian L., Yu Y., Zhang R., Lyu H., Guo D., Chen X.Z., Zhou C., Tang J. Cellular senescence: a double-edged sword in cancer therapy // Front Oncol. – 2023. – Vol. 13. – P. 1189015. DOI: 10.3389/fonc.2023.1189015

7. Takahashi A. The discovery of oncogene-induced senescence // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2024. – Vol. 25, No. 12. – P. 951. DOI: 10.1038/s41580-024-00791-3

8. Saleh T., Bloukh S., Carpenter V.J., Alwohoush E., Bakeer J., Darwish S., Azab B., Gewirtz D.A. Therapy-Induced Senescence: An “Old” Friend Becomes the Enemy // Cancers (Basel). – 2020. – Vol. 12, No. 4. – P. 822. DOI: 10.3390/cancers12040822

9. Liu X., Wang Y., Zhang X., Gao Z., Zhang S., Shi P., Zhang X., Song L., Hendrickson H., Zhou D., Zheng G. Senolytic activity of piperlongumine analogues: Synthesis and biological evaluation // Bioorg Med Chem. – 2018. – Vol. 26, No. 14. – P. 3925–3938. DOI: 10.1016/j.bmc.2018.06.013

10. Kuehnemann C., Wiley C.D. Senescent cells at the crossroads of aging, disease, and tissue homeostasis // Aging Cell. – 2024. – Vol. 23, No. 1. – P. e13988. DOI: 10.1111/acel.13988

11. Saito Y., Yamamoto S., Chikenji T.S. Role of cellular senescence in inflammation and regeneration // Inflamm Regen. – 2024. – Vol. 44, No. 1. – P. 28. DOI: 10.1186/s41232-024-00342-5

12. Colucci M., Sarill M., Maddalena M., Valdata A., Troiani M., Massarotti M., Bolis M., Bressan S., Kohl A., Robesti D., Saponaro M., Shi Q., Song P., Brina D., Calì B., Alimonti A. Senescence in cancer // Cancer Cell. – 2025. – Vol. 43, No. 7. – P. 1204–1226. DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.015

13. Murakami T., Inagaki N., Kondoh H. Cellular Senescence in Diabetes Mellitus: Distinct Senotherapeutic Strategies for Adipose Tissue and Pancreatic β Cells // Front. Endocrinol. (Lausanne). – 2022. – Vol. 13. – P. 869414. DOI: 10.3389/fendo.2022.869414

14. Sun Y., Wang X., Liu T., Zhu X., Pan X. The multifaceted role of the SASP in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutic opportunities // Cell Biosci. – 2022. – Vol. 12, No. 1. – P. 74. DOI: 10.1186/s13578-022-00815-5

15. Czajkowski K., Herbet M., Murias M., Piątkowska-Chmiel I. Senolytics: charting a new course or enhancing existing anti-tumor therapies? // Cell Oncol (Dordr). – 2025. – Vol. 48, No. 2. – P. 351–371. DOI: 10.1007/s13402-024-01018-5

16. Chaib S., Tchkonia T., Kirkland J.L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic // Nat Med. – 2022. – Vol. 28, No. 8. – P. 1556–1568. DOI: 10.1038/s41591-022-01923-y

17. Zhang L., Pitcher L.E., Prahalad V., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. Targeting cellular senescence with senotherapeutics: senolytics and senomorphics // FEBS J. – 2023. – Vol. 290, No. 5. – P. 1362–1383. DOI: 10.1111/febs.16350

18. Dhokia V., Albati A., Smith H., Thomas G., Macip S. A second generation of senotherapies: the development of targeted senolytics, senoblockers and senoreversers for healthy ageing // Biochem Soc Trans. – 2024. – Vol. 52, No. 4. – P. 1661–1671. DOI: 10.1042/BST20231066

19. Shahzadi A., Ozyazgan S., Çakatay U. Pharmacological frontiers in senescence: Transforming senescence with drug repurposing // Adv Pharmacol. – 2025. – Vol. 104. – P. 121–176. DOI: 10.1016/bs.apha.2025.02.010

20. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T., LeBrasseur N.K., Childs B.G., van de Sluis B., Kirkland J.L., van Deursen J.M. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders // Nature. – 2011. – Vol. 479, No. 7372. – P. 232–236. DOI: 10.1038/nature10600

21. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J., Saltness R.A., Jeganathan K.B., Verzosa G.C., Pezeshki A., Khazaie K., Miller J.D., van Deursen J.M. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan // Nature. – 2016. – Vol. 530, No. 7589. – P. 184–189. DOI: 10.1038/nature16932

22. Kirkland J.L., Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation // J Intern Med. – 2020. – Vol. 288, No. 5. – P. 518–536. DOI: 10.1111/joim.13141

23. Dookun E., Passos J.F., Arthur H.M., Richardson G.D. Therapeutic Potential of Senolytics in Cardiovascular Disease // Cardiovasc Drugs Ther. – 2022. – Vol. 36, No. 1. – P. 187–196. DOI: 10.1007/s10557-020-07075-w

24. Martel J., Ojcius D.M., Wu C.Y., Peng H.H., Voisin L., Perfettini J.L., Ko Y.F., Young J.D. Emerging use of senolytics and senomorphics against aging and chronic diseases // Med Res Rev. – 2020. – Vol. 40, No. 6. – P. 2114–2131. DOI: 10.1002/med.21702

25. Richardson M., Richardson D.R. Pharmacological Targeting of Senescence with Senolytics as a New Therapeutic Strategy for Neurodegeneration // Mol Pharmacol. – 2024. – Vol. 105, No. 2. – P. 64–74. DOI: 10.1124/molpharm.123.000803

26. Nayak D., Lv D., Yuan Y., Zhang P., Hu W., Nayak A., Ruben E.A., Lv Z., Sung P., Hromas R., Zheng G., Zhou D., Olsen S.K. Development and crystal structures of a potent second-generation dual degrader of BCL-2 and BCL-xL // Nat Commun. – 2024. – Vol. 15, No. 1. – P. 2743. DOI: 10.1038/s41467-024-46922-4

27. Deeks E.D. Venetoclax: First Global Approval // Drugs. – 2016. – Vol. 76, No. 9. – P. 979–987. DOI: 10.1007/s40265-016-0596-x

28. Hu M., Li W., Zhang Y., Liang C., Tan J., Wang Y. Venetoclax in adult acute myeloid leukemia // Biomed Pharmacother. – 2023. – Vol. 168. – P. 115820. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115820

29. Blair H.A. Venetoclax: A Review in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukaemia // Drugs. – 2020. – Vol. 80, No. 18. – P. 1973–1980. DOI: 10.1007/s40265-020-01433-6

30. de Vos S., Leonard J.P., Friedberg J.W., Zain J., Dunleavy K., Humerickhouse R., Hayslip J., Pesko J., Wilson W.H. Safety and efficacy of navitoclax, a BCL-2 and BCL-xL inhibitor, in patients with relapsed or refractory lymphoid malignancies: results from a phase 2a study // Leuk Lymphoma. – 2021. – Vol. 62, No. 4. – P. 810–818. DOI: 10.1080/10428194.2020.1845332

31. Lv D., Pal P., Liu X., Jia Y., Thummuri D., Zhang P., Hu W., Pei J., Zhang Q., Zhou S., Khan S., Zhang X., Hua N., Yang Q., Arango S., Zhang W., Nayak D., Olsen S.K., Weintraub S.T., Hromas R., Konopleva M., Yuan Y., Zheng G., Zhou D. Development of a BCL-xL and BCL-2 dual degrader with improved anti-leukemic activity // Nat Commun. – 2021. – Vol. 12, No. 1. – P. 6896. DOI: 10.1038/s41467-021-27210-x

32. Çetin G., Klafack S., Studencka-Turski M., Krüger E., Ebstein F. The Ubiquitin-Proteasome System in Immune Cells // Biomolecules. – 2021. – Vol. 11, No. 1. – P. 60. DOI: 10.3390/biom11010060

33. Sun-Wang J.L., Ivanova S., Zorzano A. The dialogue between the ubiquitin-proteasome system and autophagy: Implications in ageing // Ageing Res Rev. – 2020. – Vol. 64. – P. 101203. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101203

34. Abbas R., Larisch S. Killing by Degradation: Regulation of Apoptosis by the Ubiquitin-Proteasome-System // Cells. – 2021. – Vol. 10, No. 12. – P. 3465. DOI: 10.3390/cells10123465

35. Sharma A., Trivedi A.K. Regulation of apoptosis by E3 ubiquitin ligases in ubiquitin proteasome system // Cell Biol Int. – 2020. – Vol. 44, No. 3. – P. 721–734. DOI: 10.1002/cbin.11277

36. Salerno A., Seghetti F., Caciolla J., Uliassi E., Testi E., Guardigni M., Roberti M., Milelli A., Bolognesi M.L. Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One // J Med Chem. – 2022. – Vol. 65, No. 14. – P. 9507–9530. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00302

37. Nalawansha D.A., Crews C.M. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine // Cell Chem Biol. – 2020. – Vol. 27, No. 8. – P. 998–1014. DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.07.020

38. Wang C., Zhang Y., Chen W., Wu Y., Xing D. New-generation advanced PROTACs as potential therapeutic agents in cancer therapy // Mol Cancer. – 2024. – Vol. 23, No. 1. – P. 110. DOI: 10.1186/s12943-024-02024-9

39. Wang Y.W., Lan L., Wang M., Zhang J.Y., Gao Y.H., Shi L., Sun L.P. PROTACS: A technology with a gold rush-like atmosphere // Eur J Med Chem. – 2023. – Vol. 247. – P. 115037. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.115037

40. Sincere N.I., Anand K., Ashique S., Yang J., You C. PROTACs: Emerging Targeted Protein Degradation Approaches for Advanced Druggable Strategies // Molecules. – 2023. – Vol. 28, No. 10. – P. 4014. DOI: 10.3390/molecules28104014

41. Negi A., Voisin-Chiret A.S. Strategies to Reduce the On-Target Platelet Toxicity of Bcl-xL Inhibitors: PROTACs, SNIPERs and Prodrug-Based Approaches // Chembiochem. – 2022. – Vol. 23, No. 12. – P. e202100689. DOI: 10.1002/cbic.202100689

42. Jia Y., Han L., Ramage C.L., Wang Z., Weng C.C., Yang L., Colla S., Ma H., Zhang W., Andreeff M., Daver N., Jain N., Pemmaraju N., Bhalla K., Mustjoki S., Zhang P., Zheng G., Zhou D., Zhang Q., Konopleva M. Co-targeting BCL-XL and BCL-2 by PROTAC 753B eliminates leukemia cells and enhances efficacy of chemotherapy by targeting senescent cells // Haematologica. – 2023. – Vol. 108, No. 10. – P. 2626–2638. DOI: 10.3324/haematol.2022.281915

43. Khan S., Cao L., Wiegand J., Zhang P., Zajac-Kaye M., Kaye F.J., Zheng G., Zhou D. PROTAC-Mediated Dual Degradation of BCL-xL and BCL-2 Is a Highly Effective Therapeutic Strategy in Small-Cell Lung Cancer // Cells. – 2024. – Vol. 13, No. 6. – P. 528. DOI: 10.3390/cells13060528

44. Yang Y., Jn-Simon N., He Y., Sun C., Zhang P., Hu W., Tian T., Zeng H., Basha S., Huerta A.S., Sun L.Z., Yin X.M., Hromas R., Zheng G., Pi L., Zhou D. A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice // Nat Aging. – 2025. – Vol. 5, No. 3. – P. 386–400. DOI: 10.1038/s43587-025-00811-7

45. Cromm P.M., Crews C.M. Targeted Protein Degradation: from Chemical Biology to Drug Discovery // Cell Chem Biol. – 2017. – Vol. 24, No. 9. – P. 1181–1190. DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.05.024

46. Haid R.T.U., Reichel A. A Mechanistic Pharmacodynamic Modeling Framework for the Assessment and Optimization of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) // Pharmaceutics. – 2023. – Vol. 15, No. 1. – P. 195. DOI: 10.3390/pharmaceutics15010195

47. Békés M., Langley D.R., Crews C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue // Nat Rev Drug Discov. – 2022. – Vol. 21, No. 3. – P. 181–200. DOI: 10.1038/s41573-021-00371-6

48. Graham H. The mechanism of action and clinical value of PROTACs: A graphical review // Cell Signal. – 2022. – Vol. 99. – P. 110446. DOI: 10.1016/j.cellsig.2022.110446

49. Bond M.J., Crews C.M. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) come of age: entering the third decade of targeted protein degradation // RSC Chem Biol. – 2021. – Vol. 2, No. 3. – P. 725–742. DOI: 10.1039/d1cb00011j

50. Paiva S.L., Crews C.M. Targeted protein degradation: elements of PROTAC design // Curr Opin Chem Biol. – 2019. – Vol. 50. – P. 111–119. DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.02.022

51. Chirnomas D., Hornberger K.R., Crews C.M. Protein degraders enter the clinic - a new approach to cancer therapy // Nat Rev Clin Oncol. – 2023. – Vol. 20, No. 4. – P. 265–278. DOI: 10.1038/s41571-023-00736-3

52. He Y., Khan S., Huo Z., Lv D., Zhang X., Liu X., Yuan Y., Hromas R., Xu M., Zheng G., Zhou D. Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) are emerging therapeutics for hematologic malignancies // J Hematol Oncol. – 2020. – Vol. 13, No. 1. – P. 103. DOI: 10.1186/s13045-020-00924-z

53. Choudhary D., Kaur A., Singh P., Chaudhary G., Kaur R., Bayan M.F., Chandrasekaran B., Marji S.M., Ayman R. Target protein degradation by protacs: A budding cancer treatment strategy // Pharmacol Ther. – 2023. – Vol. 250. – P. 108525. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108525

54. Tran N.L., Leconte G.A., Ferguson F.M. Targeted Protein Degradation: Design Considerations for PROTAC Development // Curr Protoc. – 2022. – Vol. 2, No. 12. – P. e611. DOI: 10.1002/cpz1.611

55. Lee J., Lee Y., Jung Y.M., Park J.H., Yoo H.S., Park J. Discovery of E3 Ligase Ligands for Target Protein Degradation // Molecules. – 2022. – Vol. 27, No. 19. – P. 6515. DOI: 10.3390/molecules27196515

56. An S., Fu L. Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs // EbioMedicine. – 2018. – Vol. 36. – P. 553–562. DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.09.005

57. Omar E.A., Rajesh R., Das P.K., Pal R., Purawarga Matada G.S., Maji L. Next-generation cancer therapeutics: PROTACs and the role of heterocyclic warheads in targeting resistance // Eur J Med Chem. – 2025. – Vol. 281. – P. 117034. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117034

58. Gao H., Sun X., Rao Y. PROTAC Technology: Opportunities and Challenges // ACS Med Chem Lett. – 2020. – Vol. 11, No. 3. – P. 237–240. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00597

59. Xiong Y., Zhong Y., Yim H., Yang X., Park K.S., Xie L., Poulikakos P.I., Han X., Xiong Y., Chen X., Liu J., Jin J. Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets // J Am Chem Soc. – 2022. – Vol. 144, No. 49. – P. 22622–22632. DOI: 10.1021/jacs.2c09255

60. Zeng S., Huang W., Zheng X., Liyan Cheng, Zhang Z., Wang J., Shen Z. Proteolysis targeting chimera (PROTAC) in drug discovery paradigm: Recent progress and future challenges // Eur J Med Chem. – 2021. – Vol. 210. – P. 112981. DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112981

61. Dale B., Cheng M., Park K.S., Kaniskan H.Ü., Xiong Y., Jin J. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy // Nat Rev Cancer. – 2021. – Vol. 21, No. 10. – P. 638–654. DOI: 10.1038/s41568-021-00365-x

62. Lu Y., Yang Y., Zhu G., Zeng H., Fan Y., Guo F., Xu D., Wang B., Chen D., Ge G. Emerging Pharmacotherapeutic Strategies to Overcome Undruggable Proteins in Cancer // Int J Biol Sci. – 2023. – Vol. 19, No. 11. – P. 3360–3382. DOI: 10.7150/ijbs.83026

63. Poso A. The Future of Medicinal Chemistry, PROTAC, and Undruggable Drug Targets // J Med Chem. – 2021. – Vol. 64, No. 15. – P. 10680–10681. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01126

64. Li C., Liu Z., Shi R. A comprehensive overview of cellular senescence from 1990 to 2021: A machine learning-based bibliometric analysis // Front Med (Lausanne). – 2023. – Vol. 10. – P. 1072359. DOI: 10.3389/fmed.2023.1072359

65. Hu L., Li H., Zi M., Li W., Liu J., Yang Y., Zhou D., Kong Q.P., Zhang Y., He Y. Why Senescent Cells Are Resistant to Apoptosis: An Insight for Senolytic Development // Front Cell Dev Biol. – 2022. – Vol. 10. – P. 822816. DOI: 10.3389/fcell.2022.822816

66. Andrade B., Jara-Gutiérrez C., Paz-Araos M., Vázquez M.C., Díaz P., Murgas P. The Relationship between Reactive Oxygen Species and the cGAS/STING Signaling Pathway in the Inflammaging Process // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 23. – P. 15182. DOI: 10.3390/ijms232315182