Взаимосвязь фармакогенетики и фармакокинетики CFTR-модуляторов в популяции детей с муковисцидозом

Тройная комбинация элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор является одним из ключевых инструментов таргетной фармакотерапии муковисцидоза. В педиатрической популяции ее применение может сопровождаться вариабельным терапевтическим ответом, в основе чего могут лежать возрастные особенности фармакокинетики, а также влияние генетического полиморфизма ферментов биотрансформации.

Цель. Проанализировать фармакокинетические параметры элексакафтора, тезакафтора ивакафтора и лумакафтора у пациентов с муковисцидозом, а также изучить влияние различных полиморфизмов генов цитохромов Р450 (CYP2С6*4, CYP2С19*2, CYP2D6*4) и гена UGT1A1 на фармакокинетику.

Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование включено 32 пациента с муковисцидозом в возрасте от 6 до 18 лет, из них 29 получали комбинацию элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, 3 — двойную комбинацию ивакафтор/лумакафтор. Концентрации аналитов в плазме определяли методом ВЭЖХ-МС/МС в пяти временных точках в течение 12 ч после приёма препаратов. Молекулярно-генетический анализ проводили на тотальной ДНК, выделенной из лейкоцитов цельной крови с помощью метода фенол-хлороформной экстракции.

Результаты. Выявлена значительная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров всех изученных CFTR-модуляторов. Нормированные максимальные концентрации элексакафтора и ивакафтора были значительно выше у пациентов в возрасте ≥12 лет (p=0,027 и p=0,046 соответственно). Носительство генотипа CYP2C9*4 (GG), ассоциированного с медленным метаболизмом, приводило к статистически значимому повышению системной экспозиции элексакафтора (p=0,007) и ивакафтора (p=0,034). Для генотипа CYP2D6*4 (AA) выявлено значимое повышение концентрации элексакафтора через 3 ч после приёма (p=0,041). Полиморфизм гена UGT1A1, включая генотипы, ассоциированные с синдромом Жильбера, не оказывал значимого влияния на суммарную экспозицию изученных препаратов, при этом отмечены более низкие концентрации тезакафтора и элексакафтора в отдельных точках у носителей аллеля *28.

Заключение. Фармакокинетика CFTR-модуляторов у детей характеризуется высокой вариабельностью и зависит от возраста и полиморфизма генов, кодирующих изоферменты CYP2C9 и CYP2D6. Полученные данные обосновывают необходимость дальнейших исследований для оптимизации дозирования с учетом генетических и демографических факторов.

1. Deletang K., Taulan-Cadars M. Splicing mutations in the CFTR gene as therapeutic targets // Gene Ther. – 2022. – Vol. 29, No. 7-8. – P. 399–406. DOI: 10.1038/s41434-022-00347-0

2. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine // Front Pharmacol. – 2020. – Vol. 10. – P. 1662. DOI: 10.3389/fphar.2019.01662

3. Ramananda Y., Naren A.P., Arora K. Functional Consequences of CFTR Interactions in Cystic Fibrosis // Int J Mol Sci. – 2024. – Vol. 25, No. 6. – P. 3384. DOI: 10.3390/ijms25063384

4. Huang W., Smith A.T., Korotun M., Iacono A., Wang J. Lung Transplantation in a New Era in the Field of Cystic Fibrosis // Life (Basel). – 2023. – Vol. 13, No. 7. – P. 1600. DOI: 10.3390/life13071600

5. Кондратьева Е.И., Одинаева Н.Д., Жекайте Е.К., Паснова Е.В., Фатхуллина И.Р., Максимычева Т.Ю., Шерман В.Д., Куцев С.И. Эффективность CFTR-модуляторов в клинической практике (6-месячное наблюдение) // Пульмонология. – 2023. – Т. 33, № 2. – С. 189–197. DOI: 10.18093/0869-0189-2023-33-2-189-197. EDN: PXAWOS

6. Yu H., Burton B., Huang C.J., Worley J., Cao D., Johnson J.P.Jr., Urrutia A., Joubran J., Seepersaud S., Sussky K., Hoffman B.J., Van Goor F. Ivacaftor potentiation of multiple CFTR channels with gating mutations // J Cyst Fibros. – 2012. – Vol. 11, No. 3. – P. 237–245. DOI: 10.1016/j.jcf.2011.12.005

7. Merlo C.A., Thorat T., DerSarkissian M., McGarry L.J., Nguyen C., Gu Y.M., Healy J., Rubin J.L., Brookhart M.A. Long-term impact of ivacaftor on mortality rate and health outcomes in people with cystic fibrosis // Thorax. – 2024. – Vol. 79, No. 10. – P. 925–933. DOI: 10.1136/thorax-2023-220558

8. Connett G.J. Lumacaftor-ivacaftor in the treatment of cystic fibrosis: design, development and place in therapy // Drug Des Devel Ther. – 2019. – Vol. 13. – P. 2405–2412. DOI: 10.2147/DDDT.S153719

9. Clancy J.P., Rowe S.M., Accurso F.J., Aitken M.L., Amin R.S., Ashlock M.A., Ballmann M., Boyle M.P., Bronsveld I., Campbell P.W., De Boeck K., Donaldson S.H., Dorkin H.L., Dunitz J.M., Durie P.R., Jain M., Leonard A., McCoy K.S., Moss R.B., Pilewski J.M., Rosenbluth D.B., Rubenstein R.C., Schechter M.S., Botfield M., Ordoñez C.L., Spencer-Green G.T., Vernillet L., Wisseh S., Yen K., Konstan M.W. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation // Thorax. – 2012. – Vol. 67, No. 1. – P. 12–18. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2011-200393

10. Stahl M., Roehmel J., Eichinger M., Doellinger F., Naehrlich L., Kopp M.V., Dittrich A.M., Sommerburg O., Ray P., Maniktala A., Xu T., Conner S., Joshi A., Mascia M., Wielpütz M.O., Mall M.A. Long-Term Impact of Lumacaftor/Ivacaftor Treatment on Cystic Fibrosis Disease Progression in Children 2-5 Years of Age Homozygous for F508del-CFTR: A Phase 2, Open-Label Clinical Trial // Ann Am Thorac Soc. – 2024. – Vol. 21, No. 11. – P. 1550–1559. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202402-201OC

11. Shiferaw D., Faruqi S. Profile of tezacaftor/ivacaftor combination and its potential in the treatment of cystic fibrosis // Ther Clin Risk Manag. – 2019. – Vol. 15:1029–1040. DOI: 10.2147/TCRM.S165027. Erratum in: Ther Clin Risk Manag. – 2019. – Vol. 15. – P. 1207. DOI: 10.2147/TCRM.S232419

12. Guerra L., Favia M., Di Gioia S., Laselva O., Bisogno A., Casavola V., Colombo C., Conese M. The preclinical discovery and development of the combination of ivacaftor + tezacaftor used to treat cystic fibrosis // Expert Opin Drug Discov. – 2020. – Vol. 15, No. 8. – P. 873–891. DOI: 10.1080/17460441.2020.1750592

13. Ridley K., Condren M. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor: The First Triple-Combination Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulating Therapy // J Pediatr Pharmacol Ther. – 2020. – Vol. 25, No. 3. – P. 192–197. DOI: 10.5863/1551-6776-25.3.192

14. Silva Filho L.V.R.F.D., Athanazio R.A., Tonon C.R., Ferreira J.C., Tanni S.E. Use of elexacaftor+tezacaftor+ivacaftor in individuals with cystic fibrosis and at least one F508del allele: a systematic review and meta-analysis // J Bras Pneumol. – 2024. – Vol. 49, No. 6. – P. e20230187. DOI: 10.36416/1806-3756/e20230187

15. Truong N.H., Benaboud S., Bouazza N., Barboura M., Bardin E., Miralles M., Lui G., Froelicher-Bournaud L., Rouillon S., Bihouee T., Bui S., Reix P., Dalphin M.L., Laurans M., Languepin J., Corvol H., Troussier F., Weiss L., Cinthia R., Tatopoulos A., Deneuville E., Chiron R., Stremler N., Llerena C., Ramel S., Perisson C., Houdoin V., Mittaine M., Treluyer J.M., Sermet-Gaudelus I., Foissac F.; MODUL-CF study group. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Population Pharmacokinetics in Pediatric Patients With Cystic Fibrosis // Clin Transl Sci. – 2025. – Vol. 18, No. 5. – P. e70245. DOI: 10.1111/cts.70245

16. Vonk S.E.M., Terheggen-Lagro S.W.J., Haarman E.G., Hashimoto S., Maitland-van der Zee A.H., Mathôt R.A.A., Kemper E.M.; Amsterdam Mucociliary Clearance Disease (AMCD) research group. Real-world pharmacokinetics of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor in children with cystic fibrosis: a prospective observational study // J Cyst Fibros. – 2025. – Vol. 24, No. 3. – P. 526–533. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.03.008

17. Elzinga F.A., Malik P.R.V., Akkerman O.W., Rottier B.L., van der Vaart H., Touw D.J., Koppelman G.H., Mian P. Pharmacokinetics of Ivacaftor, Tezacaftor, Elexacaftor, and Lumacaftor in Special Cystic Fibrosis Populations: A Systematic Review // Clin Pharmacokinet. – 2025. – Vol. 64, No. 7. – P. 999–1046. DOI: 10.1007/s40262-025-01507-2

18. McNamara J.J., McColley S.A., Marigowda G., Liu F., Tian S., Owen C.A., Stiles D., Li C., Waltz D., Wang L.T., Sawicki G.S. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lumacaftor and ivacaftor combination therapy in children aged 2–5 years with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: an open-label phase 3 study // Lancet Respir Med. – 2019. – Vol. 7, No. 4. – P. 325–335. 10.1016/S2213-2600, No. 18)30460-0

19. Rayment J.H., Asfour F., Rosenfeld M., Higgins M., Liu L., Mascia M., Paz-Diaz H., Tian S., Zahigian R., McColley S.A. A Phase 3, Open-Label Study of Lumacaftor/Ivacaftor in Children 1 to Less Than 2 Years of Age with Cystic Fibrosis Homozygous for F508del-CFTR // Am J Respir Crit Care Med. – 2022. – Vol. 206, No. 10. – P. 1239–1247. DOI: 10.1164/rccm.202204-0734OC

20. Dana J., Debray D., Beaufrère A., Hillaire S., Fabre M., Reinhold C., Baumert T.F., Berteloot L., Vilgrain V. Cystic fibrosis-related liver disease: clinical presentations, diagnostic and monitoring approaches in the era of CFTR modulator therapies // J Hepatol. – 2022. – Vol. 76, No. 2. – P. 420–434. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.09.042

21. Weitzel J., Welsner M., Taube C., Ballmann M., Sutharsan S. Case Series: Hyperbilirubinemia under elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in the presence of Gilbert’s syndrome // BMC Pulm Med. – 2024. – Vol. 24, No. 1. – P. 307. DOI: 10.1186/s12890-024-03114-6

22. Schrijver I., Rappahahn K., Pique L., Kharrazi M., Wong L.J. Multiplex ligation-dependent probe amplification identification of whole exon and single nucleotide deletions in the CFTR gene of Hispanic individuals with cystic fibrosis // J Mol Diagn. – 2008. – Vol. 10, No. 4. – P. 368–375. DOI: 10.2353/jmoldx.2008.080004

23. Wickham H., Averick M., Bryan J., Chang W., McGowan L.D., François R., Grolemund G., Hayes A., Henry L., Hester J., Kuhn M., Pedersen T.L., Miller E., Bache S.M., Müller K., Ooms J., Robinson D., Seidel D.P., Spinu V., Takahashi K., Vaughan D., Wilke C., Woo K., Yutani H. Welcome to the tidyverse // Journal of Open Source Software. – 2019. – Vol. 4, No. 43. – P. 1686. DOI: 10.21105/joss.01686

24. Wilkinson L. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis by WICKHAM, H. // Biometrics. – 2011. – Vol. 67. – P. 678–679. DOI: 10.1111/j.1541-0420.2011.01616.x

25. Denney W., Duvvuri S., Buckeridge C. Simple, Automatic Noncompartmental Analysis: The PKNCA R Package // Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. – 2015. – Vol. 42. – P. S65–S65.

26. Cohen RWF., Costa PFBM., Marins KAC., Taulois MM., Barboza ND., Chaves C., Vasconcelos Z., Folescu TW. Beyond F508del: equity as the next frontier in cystic fibrosis // Lancet Reg Health Am. – 2025. – Vol. 53:101328. DOI: 10.1016/j.lana.2025.101328

27. Orenti A., Pranke I., Faucon C., Varilh J., Hatton A., Golec A., Dehillotte C., Durieu I., Reix P., Burgel PR., Grenet D., Tasset C., Gachelin E., Perisson C., Lepissier A., Dreano E., Tondelier D., Chevalier B., Weiss L., Kiefer S., Laurans M., Chiron R., Lemonnier L., Marguet C., Jung A., Edelman A., Kerem BS., Girodon E., Taulan-Cadars M., Hinzpeter A., Kerem E., Naehrlich L., Sermet-Gaudelus I.; ECFSPR Steering group. Nonsense mutations accelerate lung disease and decrease survival of cystic fibrosis children // J Cyst Fibros. – 2023. – Vol. 22, No. 6. – P. 1070–1079. DOI: 10.1016/j.jcf.2023.06.005

28. Kerem E., Orenti A., Adamoli A., Hatziagorou E., Naehrlich L., Sermet-Gaudelus I; and the ECFS Patient Registry Steering Group. Cystic fibrosis in Europe: improved lung function and longevity - reasons for cautious optimism, but challenges remain // Eur Respir J. – 2024. – Vol. 63, No. 3. – P. 2301241. DOI: 10.1183/13993003.01241-2023

29. Desai M., Hine C., Whitehouse J.L., Brownlee K., Charman S.C., Nagakumar P. Who are the 10%? - Non eligibility of cystic fibrosis (CF) patients for highly effective modulator therapies // Respir Med. – 2022. – Vol. 199. – P. 106878. DOI: 10.1016/j.rmed.2022.106878

30. Salvatore D., Pepe A. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulators in Cystic Fibrosis: A Review of Registry-Based Evidence // J Clin Med. – 2025. – Vol. 14, No. 11. – P. 3978. DOI: 10.3390/jcm14113978

31. Christina S., Michael P., Katharina H., Oliver S.C., Magdalena B., Christiane B., Susanne N. Therapeutic drug monitoring of elexacaftor, tezacaftor, and ivacaftor before, during, and after pregnancy in women with cystic fibrosis: An observational study. Respir Med. – 2025. – Vol. 236. – P. 107868. DOI: 10.1016/j.rmed.2024.107868

32. Vonk S.E.M., Terheggen-Lagro S.W.J., Haarman E.G., Janssens H.M., Maitland-van der Zee A.H., Kemper E.M., Mathôt R.A.A.; Amsterdam Mucociliary Clearance Disease (AMCD) research group. Real-world population pharmacokinetics of tezacaftor-ivacaftor in children with cystic fibrosis: The SYM-CF study // Br J Clin Pharmacol. – 2025. – Vol. 91, No. 10. – P. 2969–2978. DOI: 10.1002/bcp.70131

33. Thiruchelvam T., Lim C.X., Munro C., Chan V., Jayasuria G., Coulthard K.P., Wark P.A.B., Suppiah V. Adverse Events and Drug Interactions Associated with Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Treatment: A Descriptive Study Across Australian, Canadian, and American Adverse Event Databases // Life (Basel). – 2025. – Vol. 15, No. 8. – P. 1256. DOI: 10.3390/life15081256

34. Fohner A.E., McDonagh E.M., Clancy J.P., Whirl Carrillo M., Altman R.B., Klein T.E. PharmGKB summary: ivacaftor pathway, pharmacokinetics/pharmacodynamics // Pharmacogenet Genomics. – 2017. – Vol. 27, No. 1. – P. 39–42. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000246

35. Sinkey R.G., Garcia B., Fowler C.M., Krick S., Ryan K.J., Acosta E.P., Guimbellot J.S. Pharmacokinetic assessment of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor and their metabolites in maternal blood, cord blood, the neonate, and breastmilk of a cystic fibrosis carrier mother/affected fetus dyad // J Cyst Fibros. – 2026. – Vol. 25, No. 1. – P. 28–31. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.11.013

36. Жекайте Е.К., Мельяновская Ю.Л., Балинова Н.В., Лошкова Е.В., Воронкова А.Ю., Кондратьева Е.И. Влияние полиморфных вариантов генов I фазы биотрансформации ксенобиотиков на эффективность и безопасность терапии CFTR-модуляторами при муковисцидозе с учетом осложнений // Пульмонология. – 2025. – Т. 35, № 2. – С. 177–188. DOI: 10.18093/0869-0189-2025-35-2-177-188. EDN: QBWSJI

37. Zhekaite E.K., Kondratyeva, E.I., Voronkova A.Yu. P279 Efficacy and safety of CFTR modulators therapy in patients with Gilbert syndrome based on 2-year follow-up // Journal of Cystic Fibrosis. – 2025. – Vol. 24, No. 1. – P. S155. DOI: 10.1016/j.jcf.2025.03.1165