Противоязвенная активность динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола при этанол-преднизолоновом повреждении слизистой оболочки желудка

Поиск новых эффективных и безопасных лекарственных средств для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта до настоящего времени остаётся актуальным вопросом фармакологии.

Цель данного исследования – экспериментальное изучение противоязвенной активности субстанции динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола на модели повреждения слизистой оболочки желудка, вызванной введением комбинации 80% этанола и преднизолона (20 мг/кг).

Материалы и методы. Для моделирования повреждения слизистой оболочки желудка экспериментальным животным (белые крысы-самцы линии Wistar) вводили преднизолон из расчета 20 мг/кг и 80% этиловый спирт в дозе 0,6 мл на 100 г массы тела животных. Преднизолон растворяли в 80% спирте. В качестве препаратов сравнения были выбраны антисекреторные противоязвенные средства, активно применяемые в клинической практике: ранитидин (30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг) и омепразол (3 мг/кг, 1 мг/кг и 0,3 мг/кг). Изучаемое соединение использовалось в дозах 30 мг/кг, 10 мг/кг и 3 мг/кг. Все исследуемые вещества вводились внутрижелудочно с помощью атравматичного зонда.

Результаты и обсуждение. Установлено, что производное бензимидазола в исследуемых дозах способствует дозозависимому достоверному относительно контроля и препаратов сравнения (ранитидина и омепразола) снижению площади и глубины язвенных поражений слизистой оболочки желудка. Кроме того, в максимальной исследованной дозе (30 мг/кг) достоверно снижается более чем в 2 раза доля животных с язвенными поражениями. Расчетные значения ЕД50 для производного бензимидазола и ранитидина составили 5,09 мг/кг и 38,23 мг/кг, соответственно.

Заключение. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что производное бензимидазола оказывает выраженный дозозависимый противоязвенный эффект на модели этанол-преднизолоновых эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка крыс, превосходящий эффекты препаратов сравнения, что делает перспективным его дальнейшее изучение.

1. Фундаментальные основы кислотопродукции в желудке / И.В. Маев, Д,Н. Андреев, А.В. Заборовский // Медицинский совет. – 2018. – № 3. – с. 7–14. Doi: https://doi.org/10.21518/2079701X-2018-3-7-14.

2. Schubert ML. Physiologic, pathophysiologic, and pharmacologic regulation of gastric acid secretion. Curr. Opin. Gastroenterol. – 2017. – V. 33, №6. P. 430–438. doi: 10.1097/MOG.0000000000000392.

3. Salahuddin A. Benzimidazoles: A biologically active compounds / A. Salahuddin, M. Shaharyar, A. Mazumder // Arabian J. Chem. – 2017. – № 10. – P. 157–173.

4. Пат. Antiulcer benzimidazole derivatives [Электронный ресурс] / Hockley M.H., Titman R.B. / US 4767769 A; № US 07/065,363; заявл. 23.06.1987; опубл. 30.08.1988. – Режим доступа: https://patents.google.com/patent/US4767769A/en

5. Спасов А.А., Петров В.И., Анисимова В.А., Минкин В.И., Черников М.В. Лекарственная субстанция для подавления геликобактероподобных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка. Патент RU 2395282 С2. Бюл. №21, 2010.

6. Черников М.В., Оганова М.А., Герасименко А.С., Артемьев Е.А. Противоязвенная активность динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтил[1,2-а]бензимидазола при геликобактероподобном повреждении слизистой оболочки желудка / Фармация и фармакология. 2018. Т. 6. №4. С. 367–380. Doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2018-6-4-367-379.

7. Черников М.В., Оганова М.А., Герасименко А.С., Артемьев Е.А. Изучение антисекреторной активности динитрата 2-фенил-9-диэтиламиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазола методом непрерывной перфузии желудка крыс / Фармация и фармакология. 2019. Т. 7. №4. С. 231–240. Doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-4-231-240.

8. Caplan A., Fett N., Rosenbach M., Werth V.P., Micheletti R.G. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects / J. Am. Acad. Dermatol. – 2017. – V. 76, №1. P. 11–16.

9. Подвигина Т.Т., Филаретова Л.П. Двойственные эффекты глюкокортикоидных гормонов на слизистую оболочку желудка / Успехи физиологических наук. – 2014. – Т. 45. – №4. – С. 19–33.

10. Багинская А.И., Ферубко Е.В., Курманова Е.Н. и др. Экспериментальное моделирование в гастроэнтерологии. Практические рекомендации. Часть II. Экспериментальные модели «острых» язв желудка / Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2016. – №3. – С. 32–40.

11. Simoes S., Lopes R., Campos M.C.D., Marruz M.J., da Cruz M.E.M., Corvo L. Animal models of acute gastric mucosal injury: Macroscopic and microscopic evaluation / Animal Model Exp. Med. – 2019. – №2. P. 121–126.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронов, Н.Д. Бунатян, А.Н. Васильев и др. // М.: Гриф и К, 2012. – 944 с.

13. ГОСТ Р 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. (OECD Guide 1:1998, IDT). – М.: Стандартинформ, 2015. – 11 с.

14. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 1 апреля 2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 15 августа 2016 г. № 43232) // Бюллетень нормативных актов федеральных органов исполнительной власти, № 37, 2016.

15. Adinortey M.B. In vivo models used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer / M.B. Adinortey, C. Ansah, I.Galyuon, A. Nyarko // Ulcers. – 2013. – Vol. 2013. – P. 1–12. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2013/796405.

16. Viswanatha Swamy A.H.M., Sajjan M., Thippeswamy A.H.M., Koti B.C., Sadiq A.J. Influence of Proton Pump Inhibitors on Dexamethasone-Induced Gastric Mucosal Damage in Rats / Indian J. Pharm. Sci., 2011. –V. 73, №2. P. 193–198. Doi: 10.4103/0250474x.91582

17. Luo J.C., Shin V.Y., Liu E.S. et al. Dexamethasone delays ulcer healing by inhibition of angiogenesis in rat stomachs // Eur. J. Pharmacol., 2004. – V. 485. – P. 275–281. Doi: 10.1016/j. ejphar.2003.11.038

18. Luo J.C., Chi C.W., Lin H.Y. et al. Dexamethasone inhibits epidermal growth factor-stimulated gastric epithelial cell proliferation // J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007. – V. 320. – P. 687–694. DOI: 10.1124/ jpet.106.113035.

19. Zhou B., Li B., Yi W. et al. Synthesis, antioxidant, and antimicrobial evaluation of some 2-arylbenzimidazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. – V. 23, №13. – P. 3759–3763. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004. Doi: 10.1016/j.bmcl.2013.05.004

20. Ates-Alagoz Z. Antioxidant activities of retinoidal benzimidazole or indole derivatives in In vitro model systems / Current Med. Chem. – 2013. – Vol. 20, №36. – P. 4633–4639.

21. Gaba M., Singh S., Mohan C. et al. Design, Synthesis and Pharmacological Evaluation of Gastro-protective Antiinflammatory Analgesic Agents based on Dual Oxidative Stress / Cyclooxygenase Inhibition /Antiinflamm. Antiallergy Agents Med. Chem. – 2019. Doi: 10.2174/1871523018666190325155244.