Методологические и регуляторные аспекты фармацевтической разработки биопрепаратов

Цель. Провести анализ текущего состояния и актуальных тенденций в одобрении лекарственных препаратов, а также некоторых аспектов методологии их разработки на основе биологических молекул и регистрации.

Материалы и методы. Материал для анализа брали в реферативных базах PubMed, Google Scholar и e-library.ru. Поиск осуществляли по публикациям за период с 2008 по 2023 год, с использованием следующих ключевых слов: «biologicals», «new drug approval», «drug authorization», «drug development», «biosimilar», учитывали различные варианты их написания.

Результаты. Последние 15 лет ученые наблюдают за революционными тенденциями и процессами в области разработки лекарств, особенно биофармацевтических. Значительные успехи достигнуты в генной, иммунной и клеточной терапии, что привело к более чем удвоению одобрения подобных лекарств за последние десять лет. Разработка биологических препаратов включает идентификацию, проверку молекулярных мишеней, требует глубокого понимания строения и функционирования вовлеченных в развитие эффекта полипептидов. Особенностями этих активных фармацевтических субстанций являются высокая молекулярная масса, сложная трехмерная структура и высокий иммуногенный потенциал. Доклинические и клинические исследования биологических препаратов имеют уникальные особенности. Выбор соответствующих видов животных, понимание иммуногенности, оценка фармакодинамики и токсикологических свойств требуют многоуровневого, детализированного подхода. В статье обсуждается нормативно-правовая база, в соответствие с требованиями которой осуществляют регистрацию этих препаратов, кратко излагаются руководящие принципы, предоставленные международными организациями, такими как Международный совет по гармонизации и различными национальными агентствами.

Заключение. Проведенный анализ отмечает имеющиеся успехи и перспективы в области разработки биопрепаратов, подчеркивая их ключевую роль в будущих преобразованиях в области лечения редких и онкологических заболеваний, приближая эру персонализированной медицины. Отслеживание направлений разработки и технологические подходы, а также приверженность мировым методологическим и регуляторным аспектам может стать катализатором в развитии российской фармакологии.

1. Huayamares S.G., Lokugamage M.P., Da Silva Sanchez A.J., Dahlman J.E. A systematic analysis of biotech startups that went public in the first half of 2021 // Current Research in Biotechnology. – 2022. – Vol. 4. – P. 392–401. DOI: 10.1016/j.crbiot.2022.09.004

2. Frame N., Casasanta M., Ben-Joseph O. The winding journey of biotech capital raising: deciphering the jargon // Trends in Biotechnology. – 2023. – Vol. 41, No. 10. – P. 1213–1215. DOI: 10.1016/j.tibtech.2023.06.011

3. Kohn D.B., Chen Y.Y., Spencer M.J. Successes and challenges in clinical gene therapy // Gene Ther. – 2023. – Vol. 30, No. 10–11. – P. 738–746. DOI: 10.1038/s41434-023-00390-5

4. Sayed N., Allawadhi P., Khurana A., Singh V., Navik U., Pasumarthi S.K., Khurana I., Banothu A.K., Weiskirchen R., Bharani K.K. Gene therapy: Comprehensive overview and therapeutic applications // Life Sci. – 2022. – Vol. 294. – Art. ID: 120375. DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120375

5. Esfahani K., Roudaia L., Buhlaiga N., Del Rincon S.V., Papneja N., Miller W.H. Jr. A review of cancer immunotherapy: from the past, to the present, to the future // Curr Oncol. – 2020. – Vol. 27, Suppl 2. – P. S87–S97. DOI: 10.3747/co.27.5223

6. Hegde P.S., Chen D.S. Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy // Immunity. – 2020. – Vol. 52, No. 1. – P. 17–35. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.12.011

7. El-Kadiry A.E., Rafei M., Shammaa R. Cell Therapy: Types, Regulation, and Clinical Benefits // Front Med (Lausanne). – 2021. – Vol. 8. – Art. ID: 756029. DOI: 10.3389/fmed.2021.756029

8. Weth F.R., Hoggarth G.B., Weth A.F., Paterson E., White M.P.J., Tan S.T., Peng L., Gray C. Unlocking hidden potential: advancements, approaches, and obstacles in repurposing drugs for cancer therapy // British Journal of Cancer. – 2023. DOI: 10.1038/s41416-023-02502-9

9. Spellicy S.E., Hess D.C. Recycled Translation: Repurposing Drugs for Stroke // Transl Stroke Res. – 2022. – Vol. 13, No. 6. – P. 866–880. DOI: 10.1007/s12975-022-01000-z

10. Куркин Д.В., Морковин Е.И., Бакулин Д.А., Горбунова Ю.В., Колосов Ю.А., Джавахян М.А., Макаренко И.Е., Драй Р.В., Заборовский А.В., Шаталова О.В., Стрыгин А.В., Петров В.И., Плетень А.П., Прокопов А.А., Татаренко-Козмина Т.Ю. Обзор лекарственных средств, одобренных FDA в 2022 году // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11. – № 3. – С. 193–210. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-3-193-210

11. Mello M.M. Barriers to Ensuring Access to Affordable Prescription Drugs // Annu Rev Pharmacol Toxicol. – 2020. – Vol. 60. – P. 275–289. DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023518

12. Zimmermann B.M., Eichinger J., Baumgartner M.R. A systematic review of moral reasons on orphan drug reimbursement // Orphanet J Rare Dis. – 2021. – Vol. 16, No. 1. – Art. ID: 292. DOI: 10.1186/s13023-021-01925-y

13. Althobaiti H., Seoane-Vazquez E., Brown L.M., Fleming M.L., Rodriguez-Monguio R. Disentangling the Cost of Orphan Drugs Marketed in the United States // Healthcare (Basel). – 2023. – Vol. 11, No. 4. – Art. ID: 558. DOI: 10.3390/healthcare11040558

14. Paolini Sguazzi G., Muto V., Tartaglia M., Bertini E., Compagnucci C. Induced Pluripotent Stem Cells (iPSCs) and Gene Therapy: A New Era for the Treatment of Neurological Diseases // Int J Mol Sci. – 2021. – Vol. 22, No. 24. – Art. ID: 13674. DOI: 10.3390/ijms222413674

15. Chavez M., Chen X., Finn P.B., Qi L.S. Advances in CRISPR therapeutics // Nat Rev Nephrol. – 2023. – Vol. 19, No. 1. – P. 9–22. DOI: 10.1038/s41581-022-00636-2

16. Ниязов Р.Р., Драницына М.А., Васильев А.Н., Гавришина Е.В. Биоаналоги: воспроизведение клинического профиля с помощью современных биотехнологий // Ремедиум. – 2021. – № 2. – С. 8–24. DOI: 10.21518/1561-5936-2021-2-8-24

17. Yuan S., Shen D.D., Jia R., Sun J.S., Song J., Liu H.M. New drug approvals for 2022: Synthesis and clinical applications // Med Res Rev. – 2023. – Vol. 43, No. 6. – P. 2352–2391. DOI: 10.1002/med.21976

18. Chia C.S.B. A Patent review on FDA-approved antibody-drug conjugates, their linkers and drug payloads // ChemMedChem. – 2022. – Vol. 17, No. 11. – Art. ID: e202200032. DOI: 10.1002/cmdc.202200032

19. Gurgula O. Strategic patenting by pharmaceutical companies – should competition law intervene? // IIC Int Rev Ind Prop Copyr Law. – 2020. – Vol. 51, No. 9. – P. 1062–1085. DOI: 10.1007/s40319-020-00985-0

20. Орлова А.И. Патентные стратегии в фармацевтике: «патентное озеленение» // Журнал Суда по интеллектуальным правам. – 2019. – № 26. – С. 83–89.

21. Martins A.C., Albericio F., de la Torre B.G. FDA Approvals of Biologics in 2022 // Biomedicines. – 2023. – Vol. 11, No. 5. – Art. ID: 1434. DOI: 10.3390/biomedicines11051434

22. Mullard A. 2023 FDA approvals // Nature Reviews Drug Discovery. – 2024. DOI: 10.1038/d41573-024-00001-x

23. Sharma K., Sharma K.K., Sharma A., Jain R. Peptide-based drug discovery: Current status and recent advances // Drug Discov Today. – 2023. – Vol. 28, No. 2. – Art. ID: 103464. DOI: 10.1016/j.drudis.2022.103464

24. Berdigaliyev N., Aljofan M. An overview of drug discovery and development // Future Med Chem. – 2020. – Vol. 12, No. 10. – P. 939–947. DOI: 10.4155/fmc-2019-0307

25. Kayser V., Ramzan I. Vaccines and vaccination: history and emerging issues // Hum Vaccin Immunother. – 2021. – Vol. 17, No. 12. – P. 5255–5268. DOI: 10.1080/21645515.2021.1977057

26. Alamgir A.N.M. Bioactive compounds and pharmaceutical excipients derived from animals, marine organisms, microorganisms, minerals, synthesized compounds, and pharmaceutical drugs. therapeutic use of medicinal plants and their extracts: volume 2. – 2018. – P. 311–406. DOI: 10.1007/978-3-319-92387-1_4

27. Bellinvia S., Edwards C.J. Explaining biosimilars and how reverse engineering plays a critical role in their development // Expert Opin Drug Discov. – 2020. – Vol. 15, No. 11. – P. 1283–1289. DOI: 10.1080/17460441.2020.1796627

28. Motika S.E., Hergenrother P.J. Re-engineering natural products to engage new biological targets // Nat Prod Rep. – 2020. – Vol. 37, No. 11. – P. 1395–1403. DOI: 10.1039/d0np00059k

29. David F., Davis A.M., Gossing M., Hayes M.A., Romero E., Scott L.H., Wigglesworth M.J. A perspective on synthetic biology in drug discovery and development-current impact and future opportunities // SLAS Discov. – 2021. – Vol. 26, No. 5. – P. 581–603. DOI: 10.1177/24725552211000669

30. Robertson M.J., Meyerowitz J.G., Skiniotis G. Drug discovery in the era of cryo-electron microscopy // Trends Biochem Sci. – 2022. – Vol. 47, No. 2. – P. 124–135. DOI: 10.1016/j.tibs.2021.06.008

31. Santos I.C., Brodbelt J.S. Recent developments in the characterization of nucleic acids by liquid chromatography, capillary electrophoresis, ion mobility, and mass spectrometry (2010-2020) // J Sep Sci. – 2021. – Vol. 44, No. 1. – P. 340–372. DOI: 10.1002/jssc.202000833

32. Campuzano I.D.G., Sandoval W. Denaturing and Native Mass Spectrometric Analytics for Biotherapeutic Drug Discovery Research: Historical, Current, and Future Personal Perspectives // J Am Soc Mass Spectrom. – 2021. – Vol. 32, No. 8. – P. 1861–1885. DOI: 10.1021/jasms.1c00036

33. Akkapeddi P., Teng K.W., Koide S. Monobodies as tool biologics for accelerating target validation and druggable site discovery // RSC Med Chem. – 2021. – Vol. 12, No. 11. – P. 1839–1853. DOI: 10.1039/d1md00188d

34. Sim D.S., Kauser K. In vivo target validation using biological molecules in drug Development // Handb Exp Pharmacol. – 2016. – Vol. 232. – P. 59–70. DOI: 10.1007/164_2015_17

35. Loewa A., Feng J.J., Hedtrich S. Human disease models in drug development // Nat Rev Bioeng. – 2023. – P. 1–15. DOI: 10.1038/s44222-023-00063-3

36. Bull S.C., Doig A.J. Properties of protein drug target classes // PLoS One. – 2015. – Vol. 10, No. 3. – Art. ID: e0117955. DOI: 10.1371/journal.pone.0117955

37. Cheng L., Xia F., Li Z., Shen C., Yang Z., Hou H., Sun S., Feng Y., Yong X., Tian X., Qin H., Yan W., Shao Z. Structure, function and drug discovery of GPCR signaling // Mol Biomed. – 2023. – Vol. 4, No. 1. – Art. ID: 46. DOI: 10.1186/s43556-023-00156-w

38. Wang L., Wang N., Zhang W., Cheng X., Yan Z., Shao G., Wang X., Wang R., Fu C. Therapeutic peptides: current applications and future directions // Signal Transduct Target Ther. – 2022. – Vol. 7, No. 1. – Art. ID: 48. DOI: 10.1038/s41392-022-00904-4

39. Alejandra W.P., Miriam Irene J.P., Fabio Antonio G.S., Patricia R.R., Elizabeth T.A., Aleman-Aguilar J.P., Rebeca G.V. Production of monoclonal antibodies for therapeutic purposes: A review // Int Immunopharmacol. – 2023. – Vol. 120. – Art. ID: 110376. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.110376

40. Bussiere J.L. Species selection considerations for preclinical toxicology studies for biotherapeutics // Expert Opin Drug Metab Toxicol. – 2008. – Vol. 4, No. 7. – P. 871–877. DOI: 10.1517/17425255.4.7.871

41. Vaisman-Mentesh A., Gutierrez-Gonzalez M., DeKosky B.J., Wine Y. The molecular mechanisms that underlie the immune biology of anti-drug antibody formation following treatment with monoclonal antibodies // Front Immunol. – 2020. – Vol. 11. – Art. ID: 1951. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01951

42. Prior H., Haworth R., Labram B., Roberts R., Wolfreys A., Sewell F. Justification for species selectionfor pharmaceutical toxicity studies // Toxicol Res (Camb). – 2020. – Vol. 9, No. 6. – P. 758–770. DOI: 10.1093/toxres/tfaa081

43. Namdari R., Jones K., Chuang S.S., Van Cruchten S., Dincer Z., Downes N., Mikkelsen L.F., Harding J., Jäckel S., Jacobsen B., Kinyamu-Akunda J., Lortie A., Mhedhbi S., Mohr S., Schmitt M.W., Prior H. Species selection for nonclinical safety assessment of drug candidates: Examples of current industry practice // Regul Toxicol Pharmacol. – 2021. – Vol. 126. – Art. ID: 105029. DOI: 10.1016/j.yrtph.2021.105029

44. Attarwala H. TGN1412: From Discovery to Disaster // J Young Pharm. – 2010. – Vol. 2, No. 3. – P. 332–336. DOI: 10.4103/0975-1483.66810

45. Eastwood D., Findlay L., Poole S., Bird C., Wadhwa M., Moore M., Burns C., Thorpe R., Stebbings R. Monoclonal antibody TGN1412 trial failure explained by species differences in CD28 expression on CD4+ effector memory T-cells // Br J Pharmacol. – 2010. – Vol. 161, No. 3. – P. 512–526. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2010.00922.x

46. Weißmüller S., Kronhart S., Kreuz D., Schnierle B., Kalinke U., Kirberg J., Hanschmann K.M., Waibler Z. TGN1412 induces lymphopenia and human cytokine release in a humanized mouse model // PLoS One. – 2016. – Vol. 11, No. 3. – Art. ID: e0149093. DOI: 10.1371/journal.pone.0149093

47. Bhutani P., Joshi G., Raja N., Bachhav N., Rajanna P.K., Bhutani H., Paul A.T., Kumar R. U.S. FDA approved drugs from 2015-june 2020: A perspective // J Med Chem. – 2021. – Vol. 64, No. 5. – P. 2339–2381. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01786

48. Brown B.L., Mitra-Majumdar M., Joyce K., Ross M., Pham C., Darrow J.J., Avorn J., Kesselheim A.S. Trends in the quality of evidence supporting FDA drug approvals: results from a literature review // J Health Polit Policy Law. – 2022. – Vol. 47, No. 6. – P. 649–672. DOI: 10.1215/03616878-10041093

49. Passi I., Salwan S., Kumar B. US-FDA approved drugs in 2020 and 2021: A review // Mini Rev Med Chem. – 2023. – Vol. 23, No. 12. – P. 1273–1297. DOI: 10.2174/1389557523666221208104530

50. Al-Madhagi H.A. FDA-approved drugs in 2022: A brief outline // Saudi Pharm J. – 2023. – Vol. 31, No. 3. – P. 401–409. DOI: 10.1016/j.jsps.2023.01.007