Ассоциация носительства полиморфизмов CYP3A4*1B, CYP3A4*22 и CYP3A5*3 с эффективностью и безопасностью тамсулозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Тамсулозин является препаратом первой линии в лечении симптомов нижних мочевых путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Несмотря на высокие оценки эффективности и безопасности, показатели могут варьироваться из-за генетических полиморфизмов генов ферментов, участвующих в метаболизме препарата.

Цель. Оценка влияния носительства полиморфизмов генов ферментов группы CYP3A метаболизаторов тамсулозина на эффективность и безопасность терапии у пациентов с СНМП при ДГПЖ.

Материалы и методы. В исследование было включено и прошли все этапы 142 пациента с СНМП при установленном диагнозе ДГПЖ (N40 по МКБ-10). Все пациенты получали монотерапию тамсулозином 0,4 мг/сут на протяжении как минимум 8 недель. Для оценки результатов лечения использовали опросник IPSS с определением качества жизни, ультразвуковое исследование предстательной железы с определением объема простаты и остаточной мочи, а также урофлоуметрию. Контроль осуществляли в сроки 2, 4 и 8 недель от начала терапии. У пациентов определялось носительство полиморфных маркеров CYP3A4 (*1B, *22) и CYP3A5*3, с помощью ВЭЖХ определяли концентрации препарата в плазме крови и уровни кортизола и его метаболита 6-бета-гидроксикортизола в моче для оценки фенотипической активности CYP3A.

Результаты. Статистически значимых ассоциаций между фенотипом CYP3A (определяемого по генотипам CYP3A4 и CYP3A5) и клиническими параметрами оценки эффективности и безопасности терапии тамсулозином в исследованной выборке пациентов установлено не было (p >0,05). Аналогичные данные были получены для отдельных вариантов CYP3A4*1B, CYP3A4*22, CYP3A5*3 (p >0,05). Сравнение значений остаточной равновесной концентрации тамсулозина у пациентов в исследуемой выборке относительно носительства вариантов генов CYP3A4 и CYP3A5 не выявил наличия значимых различий как между фенотипами по CYP3A, так и носителями и неносителями отдельных вариантов CYP3A4*1B (p=0,57), CYP3A4*22 (p=0,37) и CYP3A5*3 (p=0,76). Не было обнаружено связи между метаболическим отношением 6-бета-гидроксикортизол / кортизол в моче и фенотипом CYP3A, кодируемым по сочетанию генотипов вариантов генов CYP3A4 и CYP3A5 (p >0,05).

Заключение. Возможная связь между носительством вариантов CYP3A4*1B, CYP3A4*22, CYP3A5*3, активностью CYP3A, оцениваемой по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита, уровнем плазменной концентрации препарата, эффективностью и безопасностью тамсулозина не подтверждена. Вопрос о вкладе генетических полиморфизмов CYP3A4 и CYP3A5 на клинические параметры терапии тамсулозином требует дальнейшего изучения.

1. Wei J.T., Calhoun E., Jacobsen S.J. Urologic diseases in America project: benign prostatic hyperplasia // J Urol. – 2005. – Vol. 173, No. 4. – P. 1256–1261. DOI: 10.1097/01.ju.0000155709.37840.fe

2. McVary K.T., Roehrborn C.G., Avins A.L., Barry M.J., Bruskewitz R.C., Donnell R.F., Foster H.E. Jr., Gonzalez C.M., Kaplan S.A., Penson D.F., Ulchaker J.C., Wei J.T. Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia // J Urol. – 2011. – Vol. 185, No. 5. – P. 1793–1803. DOI: 10.1016/j.juro.2011.01.074

3. Michel M.C., Kenny B., Schwinn D.A. Classification of alpha 1-adrenoceptor subtypes // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 1995. – Vol. 352, No. 1. – P. 1–10. DOI: 10.1007/BF00169183

4. Roehrborn C.G. Efficacy of alpha-adrenergic receptor blockers in the treatment of male lower urinary tract symptoms. Rev Urol. – 2009. – Vol. 11, Suppl 1. – P. S1–S8.

5. Knox C., Wilson M., Klinger C.M., Franklin M., Oler E., Wilson A., Pon A., Cox J., Chin N.E.L., Strawbridge S.A., Garcia-Patino M., Kruger R., Sivakumaran A., Sanford S., Doshi R., Khetarpal N., Fatokun O., Doucet D., Zubkowski A., Rayat D.Y., Jackson H., Harford K., Anjum A., Zakir M., Wang F., Tian S., Lee B., Liigand J., Peters H., Wang R.Q.R., Nguyen T., So D., Sharp M., da Silva R., Gabriel C., Scantlebury J., Jasinski M., Ackerman D., Jewison T., Sajed T., Gautam V., Wishart D.S. DrugBank 6.0: the Drug-Bank Knowledgebase for 2024 // Nucleic Acids Research. – 2024. – Vol. 52, No. D1. – P. D1265–D1275. DOI: 10.1093/nar/gkad976

6. Domanski T.L., Finta C., Halpert J.R., Zaphiropoulos P.G. cDNA cloning and initial characterization of CYP3A43, a novel human cytochrome P450 // Mol Pharmacol. – 2001. – Vol. 59, No. 2. – P. 386–392. DOI: 10.1124/mol.59.2.386

7. Huang W., Lin Y.S., McConn D.J. 2nd, Calamia J.C., Totah R.A., Isoherranen N., Glodowski M., Thummel K.E. Evidence of significant contribution from CYP3A5 to hepatic drug metabolism // Drug Metab Dispos. – 2004. – Vol. 32, No. 12. – P. 1434–1445. DOI: 10.1124/dmd.104.001313

8. Kivistö K.T., Bookjans G., Fromm M.F., Griese E.U., Münzel P., Kroemer H.K. Expression of CYP3A4, CYP3A5 and CYP3A7 in human duodenal tissue // Br J Clin Pharmacol. – 1996. – Vol. 42, No. 3. – P. 387–389. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1996.42615.x

9. Shimada T., Yamazaki H., Mimura M., Inui Y., Guengerich F.P. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians // J Pharmacol Exp Ther. – 1994. – Vol. 270, No. 1. – P. 414–423.

10. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G., Thummel K.E. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism // Adv Drug Deliv Rev. – 2002. – Vol. 54, No. 10. – P. 1271–1294. DOI: 10.1016/s0169-409x(02)00066-2

11. Ozdemir V., Kalow W., Tang B.K., Paterson A.D., Walker S.E., Endrenyi L., Kashuba A.D. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method // Pharmacogenetics. – 2000. – Vol. 10, No. 5. – P. 373–388. DOI: 10.1097/00008571-200007000-00001

12. Mulder T.A.M., van Eerden R.A.G., de With M., Elens L., Hesselink D.A., Matic M., Bins S., Mathijssen R.H.J., van Schaik R.H.N. CYP3A4*22 Genotyping in Clinical Practice: Ready for Implementation? // Front Genet. – 2021. – Vol. 12:711943. DOI: 10.3389/fgene.2021.711943

13. Pratt V.M., Cavallari L.H., Fulmer M.L., Gaedigk A., Hachad H., Ji Y., Kalman L.V., Ly R.C., Moyer A.M., Scott S.A., van Schaik R.H.N., Whirl-Carrillo M., Weck K.E. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase // J Mol Diagn. – 2023. – Vol. 25, No. 9. – P. 619–629. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008

14. Saiz-Rodríguez M., Almenara S., Navares-Gómez M., Ochoa D., Román M., Zubiaur P., Koller D., Santos M., Mejía G., Borobia A.M., Rodríguez-Antona C, Abad-Santos F. Effect of the Most Relevant CYP3A4 and CYP3A5 Polymorphisms on the Pharmacokinetic Parameters of 10 CYP3A Substrates // Biomedicines. – 2020. – Vol. 8, No. 4. – P. 94. DOI: 10.3390/biomedicines8040094

15. Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014. – Vol. 96, No. 3. – P. 340–348. DOI: 10.1038/clpt.2014.129

16. Van Schaik R.H., van der Heiden I.P., van den Anker J.N., Lindemans J. CYP3A5 variant allele frequencies in Dutch Caucasians. Clin Chem. 2002. – Vol. 48, No. 10. – P. 1668–1671. DOI: 10.1093/clinchem/48.10.1668

17. Bains R.K., Kovacevic M., Plaster C.A., Tarekegn A., Bekele E., Bradman N.N., Thomas M.G. Molecular diversity and population structure at the Cytochrome P450 3A5 gene in Africa // BMC Genet. – 2013. – Vol. 14. – Art. ID: 34. DOI: 10.1186/1471-2156-14-34

18. Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F., Whaley R., Klein T.E. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 3. – P. 563–572. DOI: 10.1002/cpt.2350

19. Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M., Peterson J.F., Stein C.M., Sadee W., Wang D., Vinks A.A., He Y., Swen J.J., Leeder J.S., van Schaik R., Thummel K.E., Klein T.E., Caudle K.E., MacPhee I.A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing // Clin Pharmacol Ther. – 2015. – Vol. 98, No. 1. – P. 19–24. DOI: 10.1002/cpt.113

20. Смирнов В.В., Савченко А.Ю., Раменская Г.В. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-β-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP 3A4 // Биомедицина. – 2010. – № 4. – С. 56–60.

21. Kim K.A., Park I.B., Park J.Y. Effects of CYP2D6 and CYP3A5 genetic polymorphisms on steady-state pharmacokinetics and hemodynamic effects of tamsulosin in humans // Eur J Clin Pharmacol. – 2018. – Vol. 74, No. 10. – P. 1281–1289. DOI: 10.1007/s00228-018-2501-x

22. Villapalos-García G., Zubiaur P., Navares-Gómez M., Saiz-Rodríguez M., Mejía-Abril G., Martín-Vílchez S., Román M., Ochoa D., Abad-Santos F. Effects of Cytochrome P450 and Transporter Polymorphisms on the Bioavailability and Safety of Dutasteride and Tamsulosin // Front Pharmacol. – 2021. – Vol. 12. – Art. ID: 718281. DOI: 10.3389/fphar.2021.718281

23. Choi C.I., Bae J.W., Jang C.G., Lee S.Y. Tamsulosin exposure is significantly increased by the CYP2D6*10/*10 genotype // J Clin Pharmacol. – 2012. – Vol. 52, No. 12. – P. 1934–1938. DOI: 10.1177/0091270011432168

24. Cho C.K., Kang P., Park H.J., Lee Y.J., Bae J.W., Jang C.G., Lee S.Y. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling of tamsulosin related to CYP2D6*10 allele // Arch Pharm Res. – 2021. – Vol. 44, No. 11. – P. 1037–1049. DOI: 10.1007/s12272-021-01357-z

25. Застрожин М.С., Гришина Е.А., Скрябин В.Ю., Галактионова Т.Е., Барна И.В., Антоненко А.П., Вдовина М.Н., Пахомов С.Р., Савченко Л.Д., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма гена ABCB1 на эффективность и безопасность бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с тревожными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью // Наркология. – 2019. – Т. 18, № 6. – С. 39–50. DOI: 10.25557/1682-8313.2019.06. 39-50

26. Застрожин М.С., Панов А.С., Гришина Е.А., Смирнов В.В., Рыжикова К.А., Шипицын В.В., Иванов А.В., Скрябин В.Ю., Сорокин А.С., Савченко Л.Д., Брюн Е.А., Сычев Д.А. Влияние активности CYP3A на эффективность и безопасность карбамазепина у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью // Наркология. – 2019. – Т. 18, № 2. – С. 60–68. DOI: 10.25557/1682-8313.2019.02.60-68

27. Kamimura H., Oishi S., Matsushima H., Watanabe T., Higuchi S., Hall M., Wood S.G., Chasseaud L.F. Identification of cytochrome P450 isozymes involved in metabolism of the alpha1-adrenoceptor blocker tamsulosin in human liver microsomes // Xenobiotica. – 1998. – Vol. 28, No. 10. – P. 909–922. DOI: 10.1080/004982598238985