Исследование эффективности лекарственных препаратов лираглутида на модели индуцированного метаболического синдрома у экспериментальных животных

На сегодняшний день наблюдается ежегодный рост темпов распространенности ожирения и избыточной массы тела во всем мире. Данная проблема приобретает особую актуальность, поскольку эти состояния служат ключевыми факторами риска развития целого ряда сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, включая сахарный диабет 2 типа (СД2). На территории РФ в качестве агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида первого типа (ГПП-1) были представлены препараты, действующее вещество которых производилось исключительно биотехнологическим путём. Важно отметить, что так же одним из альтернативных способов получения аналогов ГПП-1 является твердофазный химический синтез. Существенным преимуществом данного метода перед биотехнологическим синтезом является исключение спонтанных замен аминокислот и отсутствие характерных для химического метода синтеза примесей.

Цель. Оценить биологическую активность российского лекарственного препарата лираглутида (Энлигрия^®, раствор для подкожного введения, 6 мг/мл, ООО «ПРОМОМЕД РУС»), полученного методом химического синтеза^, и зарубежного референтного препарата (Саксенда^®, раствор для подкожного введения, 6 мг/мл, НовоНордиск А/С), полученного биотехнологическим путём.

Материалы и методы. Эффективность препаратов лираглутида оценивали на модели индуцированного метаболического синдрома у мышей CBA×C57BL/6 SPF-категории (n=36, возраст 6 мес.) по изменению показателей массы тела, потребления корма, уровня глюкозы и липидов в крови, а также массы жировой ткани.

Результаты. По результатам проведённого исследования было показано, что препараты Энлигрия^® и Саксенда^® имеют сопоставимые параметры эффективности и статистически значимо (р <0,05) снижают массу тела (13,6±2,1 и 13,3±3,3 %, соответственно), уровень глюкозы (18±3 и 16±9%), триглицеридов (32±12 и 40±18%) и холестерина (16±7 и 18±9%) в крови. Препарат Энлигрия^® снижал массу структурного подкожного жира на 32±3% (р <0,0001), а висцерального жира на 34±4 % (р <0,0001). Исследуемые препараты лираглутида показали выраженное гипогликемическое действие, наблюдавшееся во всех диапазонах исследуемых доз. Наблюдаемый гипогликемический эффект носил дозозависимый характер.

Заключение. Результаты работы свидетельствуют о высокой эффективности синтетического препарата Энлигрия^®, выраженной в снижении массы тела и улучшении метаболических параметров.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Шамхалова М.Ш., Сухарева О.Ю., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Никонова Т.В., Суркова Е.В., Кононенко И.В., Егорова Д.Н., Ибрагимова Л.И., Шестакова Е.А., Клефортова И.И., Скляник И.А., Ярек-Мартынова И.Я., Северина А.С., Мартынов С.А., Викулова О.К., Калашников В.Ю., Бондаренко И.З., Гомова И.С., Старостина Е.Г., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Бардымова Т.П., Бондарь И.А., Валеева Ф.В., Демидова Т.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А., Ушакова О.В., Халимов Ю.Ш. Сахарный диабет 2 типа у взрослых // Сахарный диабет. – 2020. – Т. 23. № 2S. – С. 4–102. DOI: 10.14341/DM12507

2. Аметов А.С., Шохин И.Е., Рогожина Е.А., Бодрова Т.Г., Невретдинова М.Е., Белый П.А., Заславская К.Я., Куркин Д.В., Корянова К.Н., Мищенко Е.С., Носков С.М. Российская разработка для лекарственной независимости в эндокринологии: сравнительный анализ биоэквивалентности, безопасности и переносимости первого отечественного лираглутида // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 3. – С. 255–276. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-3-255-276

3. Булгакова С.В., Романчук Н.П., Тренева Е В. Глюкагоноподобный пептид 1, головной мозг, нейродегенеративные заболевания: современный взгляд // Бюллетень науки и практики. – 2020. – Т. 6, № 4. – С. 153–172. DOI: 10.33619/2414-2948/53/19

4. Крысанова В.С., Журавлева М.В., Сереброва С.Ю. Социальная и экономическая значимость избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации. Основные подходы к лечению ожирения // РМЖ. – 2015. – Т. 23, № 26. – С. 1534–1537. EDN VKGPGB.

5. Куркин Д.В., Макарова Е.В., Зверева В.И., Макарова А.Р., Бакулин Д.А., Маринчева О.В., Горбунова Ю.В., Колосов Ю.А., Крысанов И.С., Корянова К.Н., Галкина Д.А., Осадченко Н.А., Драй Р.В., Макаренко И.Е., Шуваева А.С. Динамика оборота сахароснижающих лекарственных препаратов в розничном сегменте фармацевтического рынка с 2020 по 2024 гг. // Фармация и фармакология. – 2025. – Т. 13, № 2. – С. 84–97. DOI: 10.19163/2307-9266-2025-13-2-84-97

6. Zhou J.Y., Poudel A., Welchko R., Mekala N. Chandramani-Shivalingappa P., Rosca M.G., Li L. Liraglutide improves insulin sensitivity in high fat diet induced diabetic mice through multiple pathways // Eur J Pharmacol. – 2019. – Vol. 861. – P. 172594. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172594

7. Шестакова М.В., Юдович Е.А. Дулаглутид – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 для введения один раз в неделю в моно- и комбинированной терапии СД 2 типа: обзор программы клинических исследований AWARD // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20, № 3. – С. 220–230. DOI: 10.14341/DM20151S1-112

8. Wang L., Wang N., Zhang W., Cheng X., Yan Z., Shao G., Wang X., Wang R., Fu C. Therapeutic peptides: current applications and future directions // Signal Transduct Target Ther. – 2022. – Vol. 7, No. 1. – P. 48. DOI: 10.1038/s41392-022-00904-4

9. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132, No. 6. – P. 2131–2157. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.03.054

10. Adams J.M., Pei H., Sandoval D.A., Seeley R.J., Chang R.B., Liberles S.D., Olson D.P. Liraglutide Modulates Appetite and Body Weight Through Glucagon-Like Peptide 1 Receptor-Expressing Glutamatergic Neurons // Diabetes. – 2018. – Vol. 67, No.8. – P. 1538–1548. DOI: 10.2337/db17-1385

11. Bacharach S.Z., Tordoff M.G., Alhadeff A.L. Glucose Sensing in the Hepatic Portal Vein and Its Role in Food Intake and Reward // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. – 2023. – Vol. 16, No. 2. – P. 189–199. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2023.03.012

12. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment // Curr Diab Rep. – 2003. – Vol. 3, No. 5. – P.365–372. DOI: 10.1007/s11892-003-0079-9

13. Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2022. – Т. 11, № 1. – C. 39–52. DOI: 10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52

14. Drucker D.J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1 // Cell Metab. – 2018. – Vol. 27, No. 4. – P. 740–756. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.001

15. Drucker D.J., Dritselis A., Kirkpatrick P. Liraglutide // Nat Rev Drug Discov. – 2010. – Vol. 9, No. 4. – P. 267–268. DOI: 10.1038/nrd3148

16. Verdich C., Flint A., Gutzwiller J.P., Näslund E., Beglinger C., Hellström P.M., Long S.J., Morgan L.M., Holst J.J., Astrup A. A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans // J Clin Endocrinol Metab. – 2001. – Vol. 86, No. 9. – P. 4382–4389. DOI: 10.1210/jcem.86.9.7877

17. Falk S., Petersen J., Svendsen C., Romero-Leguizamón C.R., Jørgensen S.H., Krauth N., Ludwig M.Q., Lundø K., Roostalu U., Skovbjerg G., Nielsen D.A.G., Ejdrup A.L., Pers T.H., Dmytriyeva O., Hecksher-Sørensen J., Gether U., Kohlmeier K.A., Clemmensen C. GLP-1 and nicotine combination therapy engages hypothalamic and mesolimbic pathways to reverse obesity // Cell Rep. – 2023. – Vol. 42, No. 5. – P. 112466. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112466

18. Greenwood M.P., Greenwood M., Bárez-López S., Hawkins J.W., Short K., Tatovic D., Murphy D. Osmoadaptive GLP-1R signalling in hypothalamic neurones inhibits antidiuretic hormone synthesis and release // Mol Metab. – 2023. – Vol. 70. – P. 101692. DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101692

19. Nogueiras R., Pérez-Tilve D., Veyrat-Durebex C., Morgan D.A., Varela L., Haynes W.G., Patterson J.T., Disse E, Pfluger PT, López M, Woods SC, DiMarchi R, Diéguez C, Rahmouni K, Rohner-Jeanrenaud F, Tschöp M.H. Direct control of peripheral lipid deposition by CNS GLP-1 receptor signaling is mediated by the sympathetic nervous system and blunted in diet-induced obesity // J Neurosci. – 2009. – Vol. 29, No. 18. – P. 5916–5925. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5977-08.2009

20. Gaspar R.S., Delafiori J., Zuccoli G., Carregari V.C., Prado T.P., Morari J., Sidarta-Oliveira D., Solon C.S., Catharino R.R., Araujo E.P., Martins-de-Souza D., Velloso L.A. Exogenous succinate impacts mouse brown adipose tissue mitochondrial proteome and potentiates body mass reduction induced by liraglutide // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2023. – Vol. 324, No. 3. – P. E226–E240. DOI: 10.1152/ajpendo.00231.2022

21. Le T.D.V., Fathi P., Watters A.B., Ellis B.J., Besing G.K., Bozadjieva-Kramer N., Perez M.B., Sullivan A.I., Rose J.P., Baggio L.L., Koehler J., Brown J.L., Bales M.B., Nwaba K.G., Campbell J.E., Drucker D.J., Potthoff M.J., Seeley R.J., Ayala J.E. Fibroblast growth factor-21 is required for weight loss induced by the glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide in male mice fed high carbohydrate diets // Mol Metab. – 2023. – Vol. 72. – P. 101718. DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101718

22. Imbernon M., Saponaro C., Helms H.C.C., Duquenne M., Fernandois D., Deligia E., Denis R.G.P., Chao D.H.M., Rasika S., Staels B., Pattou F., Pfrieger F.W., Brodin B., Luquet S., Bonner C., Prevot V. Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions // Cell Metab. – 2022. – Vol. 34, No. 7. – P. 1054–1063.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.06.002

23. Lee T.S., Park E.J., Choi M., Oh H.S., An Y., Kim T., Kim T.H., Shin B.S., Shin S. Novel LC-MS/MS analysis of the GLP-1 analog semaglutide with its application to pharmacokinetics and brain distribution studies in rats // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. – 2023. – Vol. 1221. – P. 123688. DOI: 10.1016/j.jchromb.2023.123688

24. Garbow J.R., Lin X., Sakata N., Chen Z., Koh D., Schonfeld G. In vivo MRS measurement of liver lipid levels in mice // J Lipid Res. – 2004. – Vol. 45, No. 7. – P. 1364–1371. DOI: 10.1194/jlr.D400001-JLR200

25. Leporq B., Lambert S.A., Ronot M., Boucenna I., Colinart P., Cauchy F., Vilgrain V., Paradis V., Van Beers B.E. Hepatic fat fraction and visceral adipose tissue fatty acid composition in mice: Quantification with 7.0T MRI // Magn Reson Med. – 2016. – Vol. 76, No. 2. – P. 510–518. DOI: 10.1002/mrm.25895

26. McKay N.J., Kanoski S.E., Hayes M.R., Daniels D. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists suppress water intake independent of effects on food intake // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2011. – Vol. 301, No. 6. – P. R1755–1764. DOI: 10.1152/ajpregu.00472.2011

27. Fan D., Wang Y., Liu B., Yin F. Hypoglycemic drug liraglutide alleviates low muscle mass by inhibiting the expression of MuRF1 and MAFbx in diabetic muscle atrophy // J Chin Med Assoc. – 2023. – Vol. 86, No. 2. – P. 166–175. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000807

28. Dissard R., Klein J., Caubet C., Breuil B., Siwy J., Hoffman J., Sicard L., Ducassé L., Rascalou S., Payre B., Buléon M., Mullen W., Mischak H., Tack I., Bascands J.L., Buffin-Meyer B., Schanstra J.P. Long term metabolic syndrome induced by a high fat high fructose diet leads to minimal renal injury in C57BL/6 mice // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, No. 10. – P. e76703. DOI: 10.1371/journal.pone.0076703

29. Khalikova D., An'kov S., Zhukova N., Tolstikova T., Popov S., Saiko A. Effect of the Composition of Leuzea and Cranberry Meal Extracts on Metabolic Processes in Norm and Pathology // Pharmaceuticals (Basel). – 2023. – Vol. 16, No. 5. – P. 768. DOI: 10.3390/ph16050768

30. Tukhovskaya E.A., Shaykhutdinova E.R., Pakhomova I.A., Slashcheva G.A., Goryacheva N.A., Sadovnikova E.S., Rasskazova E.A., Kazakov V.A., Dyachenko I.A., Frolova A.A., Brovkin A.N., Kaluzhsky V.E., Beburov M.Y., Murashev A.N. AICAR Improves Outcomes of Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes Induced by High-Fat Diet in C57Bl/6 Male Mice // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 24. – P. 15719. DOI: 10.3390/ijms232415719