Исследование эффективности лекарственных препаратов лираглутида на модели индуцированного метаболического синдрома у экспериментальных животных
https://doi.org/10.19163/2307-9266-2025-13-3-171-183
Аннотация
На сегодняшний день наблюдается ежегодный рост темпов распространенности ожирения и избыточной массы тела во всем мире. Данная проблема приобретает особую актуальность, поскольку эти состояния служат ключевыми факторами риска развития целого ряда сердечно-сосудистых и метаболических нарушений, включая сахарный диабет 2 типа (СД2). На территории РФ в качестве агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида первого типа (ГПП-1) были представлены препараты, действующее вещество которых производилось исключительно биотехнологическим путём. Важно отметить, что так же одним из альтернативных способов получения аналогов ГПП-1 является твердофазный химический синтез. Существенным преимуществом данного метода перед биотехнологическим синтезом является исключение спонтанных замен аминокислот и отсутствие характерных для химического метода синтеза примесей.
Цель. Оценить биологическую активность российского лекарственного препарата лираглутида (Энлигрия®, раствор для подкожного введения, 6 мг/мл, ООО «ПРОМОМЕД РУС»), полученного методом химического синтеза, и зарубежного референтного препарата (Саксенда®, раствор для подкожного введения, 6 мг/мл, НовоНордиск А/С), полученного биотехнологическим путём.
Материалы и методы. Эффективность препаратов лираглутида оценивали на модели индуцированного метаболического синдрома у мышей CBA×C57BL/6 SPF-категории (n=36, возраст 6 мес.) по изменению показателей массы тела, потребления корма, уровня глюкозы и липидов в крови, а также массы жировой ткани.
Результаты. По результатам проведённого исследования было показано, что препараты Энлигрия® и Саксенда® имеют сопоставимые параметры эффективности и статистически значимо (р <0,05) снижают массу тела (13,6±2,1 и 13,3±3,3 %, соответственно), уровень глюкозы (18±3 и 16±9%), триглицеридов (32±12 и 40±18%) и холестерина (16±7 и 18±9%) в крови. Препарат Энлигрия® снижал массу структурного подкожного жира на 32±3% (р <0,0001), а висцерального жира на 34±4 % (р <0,0001). Исследуемые препараты лираглутида показали выраженное гипогликемическое действие, наблюдавшееся во всех диапазонах исследуемых доз. Наблюдаемый гипогликемический эффект носил дозозависимый характер.
Заключение. Результаты работы свидетельствуют о высокой эффективности синтетического препарата Энлигрия®, выраженной в снижении массы тела и улучшении метаболических параметров.
Ключевые слова
Об авторах
А. А. Андреев-АндриевскийРоссия
кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, заведующий лабораторией фенотипирования животных ГНЦ РФ ИМБП РАН; старший научный сотрудник лаборатории общей физиологии и регуляторных пептидов, МГУ имени М.В. Ломоносова.
1. Россия, 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76А.
2. Россия, 119991, г. Москва, Ленинские горы, д. 1.
М. А. Машкин
Россия
научный сотрудник лаборатории фенотипирования животных ГНЦ РФ ИМБП РАН.
Россия, 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76А.
М. Ваннус
Россия
младший научный сотрудник лаборатории фенотипирования животных ГНЦ РФ ИМБП РАН.
Россия, 123007, г. Москва, Хорошевское шоссе, д. 76А.
О. В. Фадеева
Россия
лаборант-исследователь отдела исследований на животных ИЦ ВЭК ООО «НИИ Митоинженерии МГУ».
Россия, 119234, г. Москва, тер Ленинские Горы, д. 1 стр. 75-а, эт. 1, пом. II, ком. 17.
Ю. Г. Казаишвили
Россия
кандидат биологических наук, ассистент кафедры фармакологии, ФГБОУ ВО ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России.
Россия, 170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 4.
Д. В. Куркин
Россия
доктор фармацевтических наук, доцент, директор научно-образовательного института фармации им. К.М. Лакина, ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России; профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, г. Волгоград.
1. Россия, 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.
2. Россия, 400066, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1.
К. Я. Заславская
Россия
ассистент кафедры биологической и фармацевтической химии с курсом организации и управления фармацией Медицинского института ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева».
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68.
П. А. Белый
Россия
доктор медицинских наук, старший лаборант кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России.
Россия, 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.
А. В. Таганов
Россия
доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ.
Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1.
Е. А. Рогожина
Россия
соискатель кафедры биотехнологии и промышленной фармации, ФГБОУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет», г. Москва.
Россия, 119454, г. Москва, пр-кт Вернадского, д. 78.
К. Н. Корянова
Россия
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармации ФПО ПМФИ – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; доцент кафедры фармации, общей фармакологии и фармацевтического консультирования ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
1. Россия, 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1.
2. Россия, 357532, г. Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11.
Е. С. Мищенко
Россия
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры токсикологической и аналитической химии ПМФИ – филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России.
Россия, 357532, г. Пятигорск, пр-кт Калинина, д. 11.
Т. Г. Бодрова
Россия
соискатель научно-образовательного института фармации им. К.М. Лакина ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, г. Москва.
Россия, 127006, г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.
В. С. Щербакова
Россия
кандидат биологических наук, ассистент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России.
Россия, 170100, г. Тверь, ул. Советская, д. 4.
Список литературы
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Шамхалова М.Ш., Сухарева О.Ю., Галстян Г.Р., Токмакова А.Ю., Никонова Т.В., Суркова Е.В., Кононенко И.В., Егорова Д.Н., Ибрагимова Л.И., Шестакова Е.А., Клефортова И.И., Скляник И.А., Ярек-Мартынова И.Я., Северина А.С., Мартынов С.А., Викулова О.К., Калашников В.Ю., Бондаренко И.З., Гомова И.С., Старостина Е.Г., Аметов А.С., Анциферов М.Б., Бардымова Т.П., Бондарь И.А., Валеева Ф.В., Демидова Т.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Руяткина Л.А., Суплотова Л.А., Ушакова О.В., Халимов Ю.Ш. Сахарный диабет 2 типа у взрослых // Сахарный диабет. – 2020. – Т. 23. № 2S. – С. 4–102. DOI: 10.14341/DM12507
2. Аметов А.С., Шохин И.Е., Рогожина Е.А., Бодрова Т.Г., Невретдинова М.Е., Белый П.А., Заславская К.Я., Куркин Д.В., Корянова К.Н., Мищенко Е.С., Носков С.М. Российская разработка для лекарственной независимости в эндокринологии: сравнительный анализ биоэквивалентности, безопасности и переносимости первого отечественного лираглутида // Фармация и фармакология. – 2023. – Т. 11, № 3. – С. 255–276. DOI: 10.19163/2307-9266-2023-11-3-255-276
3. Булгакова С.В., Романчук Н.П., Тренева Е В. Глюкагоноподобный пептид 1, головной мозг, нейродегенеративные заболевания: современный взгляд // Бюллетень науки и практики. – 2020. – Т. 6, № 4. – С. 153–172. DOI: 10.33619/2414-2948/53/19
4. Крысанова В.С., Журавлева М.В., Сереброва С.Ю. Социальная и экономическая значимость избыточной массы тела и ожирения в Российской Федерации. Основные подходы к лечению ожирения // РМЖ. – 2015. – Т. 23, № 26. – С. 1534–1537. EDN VKGPGB.
5. Куркин Д.В., Макарова Е.В., Зверева В.И., Макарова А.Р., Бакулин Д.А., Маринчева О.В., Горбунова Ю.В., Колосов Ю.А., Крысанов И.С., Корянова К.Н., Галкина Д.А., Осадченко Н.А., Драй Р.В., Макаренко И.Е., Шуваева А.С. Динамика оборота сахароснижающих лекарственных препаратов в розничном сегменте фармацевтического рынка с 2020 по 2024 гг. // Фармация и фармакология. – 2025. – Т. 13, № 2. – С. 84–97. DOI: 10.19163/2307-9266-2025-13-2-84-97
6. Zhou J.Y., Poudel A., Welchko R., Mekala N. Chandramani-Shivalingappa P., Rosca M.G., Li L. Liraglutide improves insulin sensitivity in high fat diet induced diabetic mice through multiple pathways // Eur J Pharmacol. – 2019. – Vol. 861. – P. 172594. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172594
7. Шестакова М.В., Юдович Е.А. Дулаглутид – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 для введения один раз в неделю в моно- и комбинированной терапии СД 2 типа: обзор программы клинических исследований AWARD // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20, № 3. – С. 220–230. DOI: 10.14341/DM20151S1-112
8. Wang L., Wang N., Zhang W., Cheng X., Yan Z., Shao G., Wang X., Wang R., Fu C. Therapeutic peptides: current applications and future directions // Signal Transduct Target Ther. – 2022. – Vol. 7, No. 1. – P. 48. DOI: 10.1038/s41392-022-00904-4
9. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132, No. 6. – P. 2131–2157. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.03.054
10. Adams J.M., Pei H., Sandoval D.A., Seeley R.J., Chang R.B., Liberles S.D., Olson D.P. Liraglutide Modulates Appetite and Body Weight Through Glucagon-Like Peptide 1 Receptor-Expressing Glutamatergic Neurons // Diabetes. – 2018. – Vol. 67, No.8. – P. 1538–1548. DOI: 10.2337/db17-1385
11. Bacharach S.Z., Tordoff M.G., Alhadeff A.L. Glucose Sensing in the Hepatic Portal Vein and Its Role in Food Intake and Reward // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. – 2023. – Vol. 16, No. 2. – P. 189–199. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2023.03.012
12. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment // Curr Diab Rep. – 2003. – Vol. 3, No. 5. – P.365–372. DOI: 10.1007/s11892-003-0079-9
13. Салухов В.В., Ильинская Т.А., Минаков А.А. Влияние современной сахароснижающей терапии на массу тела у больных сахарным диабетом 2 типа // Эндокринология: новости, мнения, обучение. – 2022. – Т. 11, № 1. – C. 39–52. DOI: 10.33029/2304-9529-2022-11-1-39-52
14. Drucker D.J. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1 // Cell Metab. – 2018. – Vol. 27, No. 4. – P. 740–756. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.001
15. Drucker D.J., Dritselis A., Kirkpatrick P. Liraglutide // Nat Rev Drug Discov. – 2010. – Vol. 9, No. 4. – P. 267–268. DOI: 10.1038/nrd3148
16. Verdich C., Flint A., Gutzwiller J.P., Näslund E., Beglinger C., Hellström P.M., Long S.J., Morgan L.M., Holst J.J., Astrup A. A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans // J Clin Endocrinol Metab. – 2001. – Vol. 86, No. 9. – P. 4382–4389. DOI: 10.1210/jcem.86.9.7877
17. Falk S., Petersen J., Svendsen C., Romero-Leguizamón C.R., Jørgensen S.H., Krauth N., Ludwig M.Q., Lundø K., Roostalu U., Skovbjerg G., Nielsen D.A.G., Ejdrup A.L., Pers T.H., Dmytriyeva O., Hecksher-Sørensen J., Gether U., Kohlmeier K.A., Clemmensen C. GLP-1 and nicotine combination therapy engages hypothalamic and mesolimbic pathways to reverse obesity // Cell Rep. – 2023. – Vol. 42, No. 5. – P. 112466. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112466
18. Greenwood M.P., Greenwood M., Bárez-López S., Hawkins J.W., Short K., Tatovic D., Murphy D. Osmoadaptive GLP-1R signalling in hypothalamic neurones inhibits antidiuretic hormone synthesis and release // Mol Metab. – 2023. – Vol. 70. – P. 101692. DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101692
19. Nogueiras R., Pérez-Tilve D., Veyrat-Durebex C., Morgan D.A., Varela L., Haynes W.G., Patterson J.T., Disse E, Pfluger PT, López M, Woods SC, DiMarchi R, Diéguez C, Rahmouni K, Rohner-Jeanrenaud F, Tschöp M.H. Direct control of peripheral lipid deposition by CNS GLP-1 receptor signaling is mediated by the sympathetic nervous system and blunted in diet-induced obesity // J Neurosci. – 2009. – Vol. 29, No. 18. – P. 5916–5925. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5977-08.2009
20. Gaspar R.S., Delafiori J., Zuccoli G., Carregari V.C., Prado T.P., Morari J., Sidarta-Oliveira D., Solon C.S., Catharino R.R., Araujo E.P., Martins-de-Souza D., Velloso L.A. Exogenous succinate impacts mouse brown adipose tissue mitochondrial proteome and potentiates body mass reduction induced by liraglutide // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2023. – Vol. 324, No. 3. – P. E226–E240. DOI: 10.1152/ajpendo.00231.2022
21. Le T.D.V., Fathi P., Watters A.B., Ellis B.J., Besing G.K., Bozadjieva-Kramer N., Perez M.B., Sullivan A.I., Rose J.P., Baggio L.L., Koehler J., Brown J.L., Bales M.B., Nwaba K.G., Campbell J.E., Drucker D.J., Potthoff M.J., Seeley R.J., Ayala J.E. Fibroblast growth factor-21 is required for weight loss induced by the glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide in male mice fed high carbohydrate diets // Mol Metab. – 2023. – Vol. 72. – P. 101718. DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101718
22. Imbernon M., Saponaro C., Helms H.C.C., Duquenne M., Fernandois D., Deligia E., Denis R.G.P., Chao D.H.M., Rasika S., Staels B., Pattou F., Pfrieger F.W., Brodin B., Luquet S., Bonner C., Prevot V. Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions // Cell Metab. – 2022. – Vol. 34, No. 7. – P. 1054–1063.e7. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.06.002
23. Lee T.S., Park E.J., Choi M., Oh H.S., An Y., Kim T., Kim T.H., Shin B.S., Shin S. Novel LC-MS/MS analysis of the GLP-1 analog semaglutide with its application to pharmacokinetics and brain distribution studies in rats // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. – 2023. – Vol. 1221. – P. 123688. DOI: 10.1016/j.jchromb.2023.123688
24. Garbow J.R., Lin X., Sakata N., Chen Z., Koh D., Schonfeld G. In vivo MRS measurement of liver lipid levels in mice // J Lipid Res. – 2004. – Vol. 45, No. 7. – P. 1364–1371. DOI: 10.1194/jlr.D400001-JLR200
25. Leporq B., Lambert S.A., Ronot M., Boucenna I., Colinart P., Cauchy F., Vilgrain V., Paradis V., Van Beers B.E. Hepatic fat fraction and visceral adipose tissue fatty acid composition in mice: Quantification with 7.0T MRI // Magn Reson Med. – 2016. – Vol. 76, No. 2. – P. 510–518. DOI: 10.1002/mrm.25895
26. McKay N.J., Kanoski S.E., Hayes M.R., Daniels D. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists suppress water intake independent of effects on food intake // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2011. – Vol. 301, No. 6. – P. R1755–1764. DOI: 10.1152/ajpregu.00472.2011
27. Fan D., Wang Y., Liu B., Yin F. Hypoglycemic drug liraglutide alleviates low muscle mass by inhibiting the expression of MuRF1 and MAFbx in diabetic muscle atrophy // J Chin Med Assoc. – 2023. – Vol. 86, No. 2. – P. 166–175. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000807
28. Dissard R., Klein J., Caubet C., Breuil B., Siwy J., Hoffman J., Sicard L., Ducassé L., Rascalou S., Payre B., Buléon M., Mullen W., Mischak H., Tack I., Bascands J.L., Buffin-Meyer B., Schanstra J.P. Long term metabolic syndrome induced by a high fat high fructose diet leads to minimal renal injury in C57BL/6 mice // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, No. 10. – P. e76703. DOI: 10.1371/journal.pone.0076703
29. Khalikova D., An'kov S., Zhukova N., Tolstikova T., Popov S., Saiko A. Effect of the Composition of Leuzea and Cranberry Meal Extracts on Metabolic Processes in Norm and Pathology // Pharmaceuticals (Basel). – 2023. – Vol. 16, No. 5. – P. 768. DOI: 10.3390/ph16050768
30. Tukhovskaya E.A., Shaykhutdinova E.R., Pakhomova I.A., Slashcheva G.A., Goryacheva N.A., Sadovnikova E.S., Rasskazova E.A., Kazakov V.A., Dyachenko I.A., Frolova A.A., Brovkin A.N., Kaluzhsky V.E., Beburov M.Y., Murashev A.N. AICAR Improves Outcomes of Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes Induced by High-Fat Diet in C57Bl/6 Male Mice // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 24. – P. 15719. DOI: 10.3390/ijms232415719
Рецензия
Для цитирования:
Андреев-Андриевский А.А., Машкин М.А., Ваннус М., Фадеева О.В., Казаишвили Ю.Г., Куркин Д.В., Заславская К.Я., Белый П.А., Таганов А.В., Рогожина Е.А., Корянова К.Н., Мищенко Е.С., Бодрова Т.Г., Щербакова В.С. Исследование эффективности лекарственных препаратов лираглутида на модели индуцированного метаболического синдрома у экспериментальных животных. Фармация и фармакология. 2025;13(3):171-183. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2025-13-3-171-183
For citation:
Andreev-Andrievsky A.A., Mashkin M.A., Vannous M., Fadeeva O.V., Kazaishvili Yu.G., Kurkin D.V., Zaslavskaya K.Ya., Bely P.A., Taganov A.V., Rogozhina E.A., Koryanova K.N., Mishchenko E.S., Bodrova T.G., Shcherbakova V.S. The efficacy of liraglutide-based drugs on the model of induced metabolic syndrome in experimental animals. Pharmacy & Pharmacology. 2025;13(3):171-183. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2025-13-3-171-183