Молнупиравир в лечении пациентов с гриппом или ОРВИ: многоцентровое сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Цель. Оценить эффективность и безопасность применения препарата молнупиравира в сравнении с плацебо у пациентов с гриппом и/или ОРВИ.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 300 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет с наличием клинических признаков гриппа/ОРВИ (длительностью не более 48 ч): повышенной температурой тела ≥37,5℃ и наличием не менее 2 симптомов средней степени тяжести (озноб, головная боль, миалгия, боль в горле, заложенность носа, насморк, чихание, кашель, с лабораторно подтверждённым на момент скрининга диагнозом грипп/ОРВИ), соответствующие критериям включения в исследование. 1 группа (n=150) получала исследуемый препарат молнупиравира (Эсперавир^®, ООО Промомед Рус, Россия) по 800 мг (4 капсулы по 200 мг) 2 р/сут. (суточная доза 1600 мг) в течение 5 дней; 2 группа (n=150) получала плацебо по 4 капсулы 2 р/сут. в течение 5 дней, далее до 14 дня проводилось наблюдение пациента (4 визита после скрининга). Оценку эффективности терапии осуществляли по первичным и вторичным критериям эффективности. В качестве первичного критерия эффективности оценивалось время (в днях) до наступления клинического выздоровления. Оценку безопасности проводили, учитывая количество и выраженность нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Для анализа качественных показателей проведено межгрупповое сравнение долей при помощи двустороннего варианта точного критерия Фишера, или критерия χ² («хи-квадрат»). Для количественных показателей — при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистически достоверными считались различия при р <0,05.

Результаты. По результатам оценки первичного критерия эффективности было показано, что терапия препаратом молнупиравир (Эсперавир^®) статистически значимо сокращает время до наступления клинического выздоровления по сравнению с плацебо (p=0,000039). По вторичным критериям эффективности также было продемонстрировано статистически значимое преимущество терапии исследуемым препаратом по сравнению с плацебо в отношении частоты пациентов, достигших клинического выздоровления на Визитах 2 и 3 (p=0,0110, p=0,0070), частоты элиминации вируса. Уже на 3 день терапии частота элиминации вируса в группе исследуемого препарата составила 64,7% по сравнению с 40% в группе плацебо (p <0,0001). Также были показаны статистически значимые различия между группами по частоте пациентов с развитием осложнений ОРВИ/гриппа (бронхит, острый синусит, пневмония, тонзиллит, трахеит, трахеобронхит) к Визитам 2–4 (День 3–14) (p<0,0001), что доказывает обоснованность применения направленной противовирусной терапии в отношении достижения суррогатных точек терапии. Терапия исследуемым препаратом характеризовалась благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления (НЯ): головокружение, головная боль, диарея, тошнота, диспепсия, крапивница, зарегистрированные в группе исследуемого препарата молнупиравира (Эсперавир®), соответствуют изученному профилю безопасности зарегистрированного препарата Эсперавир® и могут быть отнесены к категории предвиденных с сопоставимой частотой. В ходе исследования не наблюдалось возникновения СНЯ.

Заключение. В результате проведённого клинического исследования III фазы была доказана эффективность препарата молнупиравира (Эсперавир^®, ООО Промомед Рус, Россия) при лечении гриппа и/или ОРВИ и предотвращение рисков развития осложнений в сравнении с плацебо: уже на 3 сутки терапии пациенты достигали клинического выздоровления. Показан благоприятный профиль безопасности, соответствующий общей характеристике лекарственного препарата.

1. Семененко Т.А., Акимкин В.Г., Бурцева Е.И., Ноздрачева А.В., Симонова Е.Г., Тутельян А.В., Углева С.В., Кузин С.Н. Особенности эпидемической ситуации по острым респираторным вирусным инфекциям с учетом пандемического распространения COVID-19 // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. – 2022. – Т. 21, №4. – С.4-15. DOI: 10.31631/2073-3046-2022-21-4-4-15

2. Sukhdeo S., Lee N. Influenza: clinical aspects, diagnosis, and treatment // Curr Opin Pulm Med. – 2022. – Vol. 28, No. 3. – P. 199-204. DOI: 10.1097/MCP.0000000000000860

3. Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г. Заболеваемость и смертность населения России от острых респираторных вирусных инфекций, пневмонии и вакцинопрофилактика // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90. - №1. - C. 22-26. DOI: 10.17116/terarkh201890122-26

4. Contes K.M., Liu B.M. Epidemiology, Clinical Significance, and Diagnosis of Respiratory Viruses and Their Co-Infections in the Post-COVID Era // Pathogens. – 2025. – Vol.14, No. 3. – P. 262. DOI: 10.3390/pathogens14030262

5. Singh A.K., Singh A., Singh R., Misra A. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature // Diabetes Metab Syndr. – 2021. – Vol. 15, No. 6:102329. DOI: 10.1016/j.dsx.2021.102329

6. Кулиева Э.Р. Механизм действия Молнупиравира и паксловида, как первых запатентованных в мире пероральных препаратов в борьбе с вирусом SARS-COV-2 // Современные проблемы лингвистики и методики преподавания русского языка в ВУЗе и школе. – 2022. – № 34. – С. 1097-1099. – EDN QTJIJS.

7. Legand A., Briand S., Shindo N., Brooks W.A., de Jong M.D., Farrar J., Hayden F.G. Addressing the Public Health Burden of Respiratory Viruses: The Battle Against Respiratory Viruses (BRaVe) Initiative // Future Virology. – 2013. – Vol. 8, No. 10. – P. 953–968. DOI: 10.2217/fvl.13.85

8. Pourkarim F., Pourtaghi-Anvarian S., Rezaee H. Molnupiravir: A new candidate for COVID-19 treatment // Pharmacol Res Perspect. – 2022. – Vol. 10, No. 1. – P.e00909. DOI: 10.1002/prp2.909

9. Toots M., Yoon J.J., Cox R.M., Hart M., Sticher Z.M., Makhsous N., Plesker R., Barrena A.H., Reddy P.G., Mitchell D.G., Shean R.C., Bluemling G.R., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper R.K. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia // Sci Transl Med. – 2019. – Vol. 11, No. 515. – P.eaax5866. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

10. Ларина В.Н., Захарова М.И., Беневская В.Ф., Головко М.Г., Соловьев С.С. Острые респираторные вирусные инфекции и грипп: этиология, диагностика и алгоритм лечения // РМЖ. Медицинское обозрение. – 2019. – Т. 9, №1. – С. 18–23. EDN: TSDWRO

11. Сабитов А.У., Ковтун О.П., Бацкалевич Н.А., Львов Н.И., Жданов К.В., Эсауленко Е.В., Тихонова Е.П., Калинина Ю.С., Сорокин П.В., Чепур С.В., Степанов А.В. Метаанализ рандомизированных клинических исследований эффективности препарата Риамиловир в этиотропной терапии гриппа // Антибиотики и Химиотерапия. – 2021. – Т. 66, № 5-6. – С. 58-71. DOI: 10.37489/0235-2990-2021-66-5-6-58-71

12. Тихова Г.П. Планируем клиническое исследование. Вопрос №1: Как определить необходимый объем выборки? // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т. 8. - №3. - C. 57-63. DOI: 10.17816/RA36246

13. Painter G.R., Natchus M.G., Cohen O., Holman W., Painter W.P. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19 // Curr Opin Virol. – 2021. – Vol. 50. – P. 17-22. DOI: 10.1016/j.coviro.2021.06.003

14. Yoon J.J., Toots M., Lee S., Lee M.E., Ludeke B., Luczo J.M., Ganti K., Cox R.M., Sticher Z.M., Edpuganti V., Mitchell D.G., Lockwood M.A., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Moore M.L., Painter G.R., Lowen A.C., Tompkins S.M., Fearns R., Natchus M.G., Plemper R.K. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses // Antimicrob Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, No. 8. – P. e00766-18. DOI: 10.1128/AAC.00766-18

15. Stevaert A., Groaz E., Naesens L. Nucleoside analogs for management of respiratory virus infections: mechanism of action and clinical efficacy // Curr Opin Virol. – 2022. – Vol. 57. – P. 101279. DOI: 10.1016/j.coviro.2022.101279

16. Yoon J.J., Toots M., Lee S., Lee M.E., Ludeke B., Luczo J.M., Ganti K., Cox R.M., Sticher Z.M., Edpuganti V., Mitchell D.G., Lockwood M.A., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Moore M.L., Painter G.R., Lowen A.C., Tompkins S.M., Fearns R., Natchus M.G., Plemper R.K. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses // Antimicrob Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, No. 8. – P. e00766–18. DOI: 10.1128/AAC.00766-18

17. Toots M., Yoon J.J., Cox R.M., Hart M., Sticher Z.M., Makhsous N., Plesker R., Barrena A.H., Reddy P.G., Mitchell D.G., Shean R.C., Bluemling G.R., Kolykhalov AA., Greninger A.L., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper RK. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia // Sci Transl Med. – 2019. – Vol. 11, No. 515. – P. eaax5866. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax5866

18. Toots M., Yoon J.J., Hart M., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper R.K. Quantitative efficacy paradigms of the influenza clinical drug candidate EIDD-2801 in the ferret model // Transl Res. – 2020. – Vol. 218. – P. 16–28. DOI: 10.1016/j.trsl.2019.12.002

19. Sticher Z.M, Lu G., Mitchell D.G., Marlow J., Moellering L., Bluemling G.R., Guthrie D.B., Natchus M.G., Painter G.R, Kolykhalov A.A. Analysis of the Potential for N4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function // Antimicrob Agents Chemother. – 2020. – Vol. 64, No. 2. – P. e01719-19. DOI: 10.1128/AAC.01719-19

20. Kabinger F., Stiller C., Schmitzová J., Dienemann C., Kokic G., Hillen HS., Höbartner C., Cramer P. Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis // Nat Struct Mol Biol. – 2021. – Vol. 28, No. 9. – P. 740–746. doi: 10.1038/s41594-021-00651-0

21. Agostini M.L., Pruijssers A.J., Chappell J.D., Gribble J., Lu X., Andres E.L., Bluemling G.R., Lockwood M.A., Sheahan T.P., Sims A.C., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G.R., Baric RS., Denison MR. Small-Molecule Antiviral β-d-N4-Hydroxycytidine Inhibits a Proofreading-Intact Coronavirus with a High Genetic Barrier to Resistance // J Virol. – 2019. – Vol. 93, No. 24. – P. e01348–19. DOI: 10.1128/JVI.01348-19

22. Zahoránszky-Kőhalmi G., Siramshetty VB., Kumar P., Gurumurthy M., Grillo B., Mathew B., Metaxatos D., Backus M., Mierzwa T., Simon R., Grishagin I., Brovold L., Mathé E.A., Hall M.D., Michael S.G., Godfrey A.G., Mestres J., Jensen L.J., Oprea T.I. A Workflow of Integrated Resources to Catalyze Network Pharmacology Driven COVID-19 Research // J Chem Inf Model. – 2022. – Vol. 62, No. 3. – P. 718–729. DOI: 10.1021/acs.jcim.1c00431

23. Yoon J.J., Toots M., Lee S., Lee M.E., Ludeke B., Luczo J.M., Ganti K., Cox R.M., Sticher Z.M., Edpuganti V., Mitchell D.G., Lockwood M.A., Kolykhalov AA., Greninger A.L., Moore M.L., Painter G.R., Lowen A.C., Tompkins S.M., Fearns R., Natchus M.G., Plemper R.K. Orally Efficacious Broad-Spectrum Ribonucleoside Analog Inhibitor of Influenza and Respiratory Syncytial Viruses // Antimicrob Agents Chemother. – 2018. – Vol. 62, No. 8. – P. e00766–18. DOI: 10.1128/AAC.00766-18

24. Painter W.P., Holman W., Bush J.A., Almazedi F., Malik H., Eraut N.C.J.E., Morin M.J., Szewczyk LJ., Painter G.R. Human Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Molnupiravir, a Novel Broad-Spectrum Oral Antiviral Agent with Activity Against SARS-CoV-2 // Antimicrob Agents Chemother. – 2021. – Vol. 65, No. 5. – P. e02428–20. DOI: 10.1128/AAC.02428-20

25. Costa B., Gouveia M.J., Vale N. Safety and Efficacy of Antiviral Drugs and Vaccines in Pregnant Women: Insights from Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling and Integration of Viral Infection Dynamics // Vaccines (Basel). – 2024. – Vol. 12, No. 7. – P. 782. DOI: 10.3390/vaccines12070782