Промежуточные результаты первого этапа многоцентрового открытого мультикогортного исследования безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и эффективности веренафуспа альфа у взрослых пациентов с мукополисахаридозом II типа

В данной статье представлены промежуточные результаты первого этапа (введение препарата пациентам в возрасте ≥18 лет с мукополисахаридозом II типа) многоцентрового открытого мультикогортного исследования фазы II-III (IDB-MPS-II-III), целью которого являлась оценка безопасности, фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и эффективности веренафуспа альфа у пациентов с МПС II.

Материал и методы. В промежуточный анализ вошли данные 3 пациентов в возрасте от 18 лет, ранее получавших идурсульфазу (2/3) и идурсульфазу бета (1/3). Индивидуальное повышение дозы (1–2–3 мг/кг) выполняли через 2 недели с последующим введением в дозе 3 мг/кг длительностью до 52 недель (всего 52 еженедельные инфузии). Оценивались стандартные параметры ФК. Критерием ФД был уровень гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, крови и спинномозговой жидкости (СМЖ). Параметры эффективности включали оценку динамики концентрации ГАГ в моче, крови и СМЖ, объема движений в суставах, объема печени и селезенки, изменение теста 6-минутной ходьбы (6МТ), массы миокарда левого желудочка, функциональной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Параметры безопасности включали оценку частоты нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных реакций (НР), включая аллергические и инфузионные реакции, а также оценку частоты образования антилекарственных антител (АЛА) и их нейтрализующей активности.

Результаты. Исследуемый препарат продемонстрировал нелинейную ФК в крови и дозозависимое увеличение концентрации в СМЖ. У пациентов отмечалось снижение или стабильность уровня ГАГ в моче, снижение уровня гепарансульфата (ГС) в СМЖ у 2 (66,6%) из 3 пациентов, а также снижение уровня дерматансульфата (ДС) в СМЖ в диапазоне 17,19–80,96%. Отмечено среднее снижение объема печени на 42,500±218,496 см³, объема селезенки на 24,350±9,405 см³ и массы миокарда левого желудочка на 15,333±43,016 г относительно исходного уровня. Средний показатель увеличения дистанции ходьбы по результатам 6МТ, после 1 года терапии составил 76,067±83,561 м. Средние показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 статистически значимо не изменялись. Были зарегистрированы 9 НЯ у 3 пациентов (100,0%) легкой степени тяжести преимущественно со стороны печени и желчевыводящих путей и 3 НР, которые являлись инфузионными реакциями и регистрировались преимущественно в первые 4 месяца терапии. В анализируемый период образование антилекарственных антител (АЛА) на скрининге отмечалось у 2 пациентов, а на неделе 52 — у 3 пациентов, что свидетельствует о развитии de novo АЛА при лечении веренафуспом альфа у 1 пациента.

Заключение. Еженедельное внутривенное введение исследуемого препарата взрослым пациентам в дозе 3 мг/кг в течение 1 года обеспечило контроль уровня ГАГ в моче и стабилизацию и/или улучшение соматических симптомов по показателям спирометрии, эхокардиографии, 6МТ, диапазона движений в крупных суставах, размеров печени и селезенки, сравнимые с результатами эффективности лечения идурсульфазой у пациентов, ранее получавших ферментную заместительную терапию. Наблюдалась тенденция к снижению уровня ГС в спинномозговой жидкости, что может свидетельствовать о способности веренафуспа альфа проникать через ГЭБ и доставлять идурсульфазу в ткани мозга, препятствуя накоплению патологического субстрата в ЦНС для предупреждения нейродегенеративных изменений.

1. Zanetti A., Tomanin R. Targeting Neurological Aspects of Mucopolysaccharidosis Type II: Enzyme Replacement Therapy and Beyond // BioDrugs. – 2024. – Vol. 38, No. 5. – P. 639–655. DOI: 10.1007/s40259-024-00675-0

2. Scarpa M., Almássy Z., Beck M., Bodamer O., Bruce I.A., De Meirleir L., Guffon N., Guillén-Navarro E., Hensman P., Jones S., Kamin W., Kampmann C., Lampe C., Lavery C.A., Teles E.L., Link B., Lund A.M., Malm G., Pitz S., Rothera M., Stewart C., Tylki-Szymańska A., van der Ploeg A., Walker R., Zeman J., Wraith J.E.; Hunter Syndrome Europena Expert Council. Mucopolysaccharidosis type II: European recommendations for the diagnosis and multidisciplinary management of a rare disease // Orphanet J Rare Dis. – 2011. – Vol. 6. – P. 72. DOI: 10.1186/1750-1172-6-72

3. Muenzer J., Jones S.A., Tylki-Szymańska A., Harmatz P., Mendelsohn N.J., Guffon N., Giugliani R., Burton B.K., Scarpa M., Beck M., Jangelind Y., Hernberg-Stahl E., Larsen M.P., Pulles T., Whiteman D.A.H. Ten years of the Hunter Outcome Survey (HOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry // Orphanet J Rare Dis. – 2017. – Vol. 12, No. 1. – P. 82. DOI: 10.1186/s13023-017-0635-z

4. Захарова Е.Ю., Воскобоева Е.Ю., Семячкина А.Н., Вашакмадзе Н.Д., Гамзатова А.И., Михайлова С.В., Куцев С.И. Современные подходы к лечению синдрома Хантера // Педиатрическая фармакология. – 2018. – Т. 15, №. 4. – С. 324–332. DOI: 10.15690/pf.v15i4.1947

5. Вашакмадзе Н.Д., Намазова-Баранова Л.С., Журкова Н.В., Захарова Е.Ю., Ревуненков Г.В., Лобжанидзе Т.В., Бабайкина М.А. Мукополисахаридоз II типа: эффективность ферментозаместительной терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2019. – Т. 18, № 6. – С. 485–490. DOI: 10.15690/vsp.v18i6.2070

6. Резолюция по итогам Экспертного совета «Современные возможности выбора ферментной заместительной терапии синдрома Хантера» // Педиатрическая фармакология. – 2021. – Т. 18, № 4. – С. 324–326. DOI: 10.15690/pf.v18i4.2247

7. Giugliani R., Giugliani L., de Oliveira Poswar F., Donis K.C., Corte A.D., Schmidt M., Boado R.J., Nestrasil I., Nguyen C., Chen S., Pardridge W.M. Neurocognitive and somatic stabilization in pediatric patients with severe Mucopolysaccharidosis Type I after 52 weeks of intravenous brain-penetrating insulin receptor antibody-iduronidase fusion protein (valanafusp alpha): an open label phase 1–2 trial. Orphanet J Rare Dis. – 2018. Vol. 5, No. 13(1). – Р. 110. DOI: 10.1186/s13023-018-0849-8

8. Okuyama T., Eto Y., Sakai N., Nakamura K., Yamamoto T., Yamaoka M., Ikeda T., So S., Tanizawa K., Sonoda H., Sato Y. A Phase 2/3 Trial of Pabinafusp Alfa, IDS Fused with Anti-Human Transferrin Receptor Antibody, Targeting Neurodegeneration in MPS-II // Mol Ther. – 2021. – Vol. 29, No. 2. – P. 671–679. DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.09.039

9. Okuyama T., Eto Y., Sakai N., Minami K., Yamamoto T., Sonoda H., Yamaoka M., Tachibana K., Hirato T., Sato Y. Iduronate-2-Sulfatase with Anti-human Transferrin Receptor Antibody for Neuropathic Mucopolysaccharidosis II: A Phase 1/2 Trial // Mol Ther. – 2019. – Vol. 27, No. 2. – P. 456–464. DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.12.005

10. Gusarova V.D., Smolov M.A., Lyagoskin I.V., Degterev M.B., Rechetnik E.V., Rodionov A.V. Pantyushenko M.S., Shukurov RR. Characterization of a HIR-Fab-IDS, Novel Iduronate 2-Sulfatase Fusion Protein for the Treatment of Neuropathic Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome) // BioDrugs. – 2023. – Vol. 37, No. 3. – P. 375–395. DOI: 10.1007/s40259-023-00590-w

11. Смолярчук Е.А., Сологова С.С., Бушманова А.В., Асадова Г.З., Савостина И.Д., Хамитов Р.А., Шукуров Р.Р., Лягоскин И.В., Маркова О.А., Борозинец А.Ю. Оценка безопасности, переносимости и фармакокинетики веренафуспа альфа у здоровых добровольцев: результаты открытого мультикогортного исследования I фазы // Терапевтический архив. – 2025. – Т. 97, № 12. – C. 1009–1017. DOI: 10.26442/00403660.2025.12.203550

12. Muenzer J., Gucsavas-Calikoglu M., McCandless S.E., Schuetz T.J., Kimura A. A phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) // Mol Genet Metab. – 2007. – Vol. 90, No. 3. – P. 329–337. DOI: 10.1016/j.ymgme.2006.09.001

13. Buchinskaia N.V., Zakharova E.Y., Yulia S.K., Anastasia O.V., Skitchenko R.K., Aleksandr M.N., Kurilova V.I., Maximova Y.V., Aksyanova K.F., Bakulina E.G., Kononenko N.I., Osipova E.V., Kostik M.M., Kutsev S.I. Epidemiology of Mucopolysaccharidosis Type II According to the Register of the Russian Federation // Turk Arch Pediatr. – 2025. – Vol. 60, No. 1. – P. 41–47. DOI: 10.5152/TurkArchPediatr.2025.24158

14. Yamamoto R., Kawashima S. [Pharmacological property, mechanism of action and clinical study results of Pabinafusp Alfa (Genetical Recombination) (IZCARGO® I.V. Infusion 10 mg) as the therapeutic for Mucopolysaccharidosis type-II (Hunter syndrome)] // Nihon Yakurigaku Zasshi. – 2022. – Vol. 157, No. 1. – P. 62–75. Japanese. DOI: 10.1254/fpj.21080

15. Sohn Y.B., Yang A., Kim M.S., Kim J., Kim J.S., Oh Y., Jin D.K. Efficacy and safety of idursulfase beta in the treatment of mucopolysaccharidosis II: A phase-3, 2-part study compared with a historical placebo cohort // Genet Med. – 2025. – Vol. 27, No. 8. – P. 101460. DOI: 10.1016/j.gim.2025.101460

16. Muenzer J., Beck M., Eng C.M., Giugliani R., Harmatz P., Martin R., Ramaswami U., Vellodi A., Wraith J.E., Cleary M., Gucsavas-Calikoglu M., Puga A.C., Shinawi M., Ulbrich B., Vijayaraghavan S., Wendt S., Conway A.M., Rossi A., Whiteman D.A., Kimura A. Long-term, open-labeled extension study of idursulfase in the treatment of Hunter syndrome // Genet Med. – 2011. – Vol. 13, No. 2. – P. 95–101. DOI: 10.1097/GIM.0b013e3181fea459 Erratum in: Genet Med. – 2013. – Vol. 15, No. 10. – P. 849.

17. Broomfield A., Davison J., Roberts J., Stewart C., Hensman P., Beesley C., Tylee K., Rust S., Schwahn B., Jameson E., Vijay S., Santra S., Sreekantam S., Ramaswami U., Chakrapani A., Raiman J., Cleary M.A., Jones S.A. Ten years of enzyme replacement therapy in paediatric onset mucopolysaccharidosis II in England // Mol Genet Metab. – 2020. – Nо. 129(2). –Р. 98–105. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.07.016

18. Okuyama T., Tanaka A., Suzuki Y., Ida H., Tanaka T., Cox G.F., Eto Y., Orii T. Japan Elaprase Treatment (JET) study: idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II, MPS II) // Mol Genet Metab. – 2010. – Vol. 99, No. 1. – P. 18–25. DOI: 10.1016/j.ymgme.2009.08.006

19. Tomanin R., Zanetti A., D’Avanzo F., Rampazzo A., Gasparotto N., Parini R., Pascarella A., Concolino D., Procopio E., Fiumara A., Borgo A., Frigo A.C., Scarpa M. Clinical efficacy of enzyme replacement therapy in paediatric Hunter patients, an independent study of 3.5 years // Orphanet J Rare Dis. – 2014. – Vol. 9. – P. 129. DOI: 10.1186/s13023-014-0129-1

20. Barbier A.J., Bielefeld B., Whiteman D.A., Natarajan M., Pano A., Amato D.A. The relationship between anti-idursulfase antibody status and safety and efficacy outcomes in attenuated mucopolysaccharidosis II patients aged 5 years and older treated with intravenous idursulfase // Mol Genet Metab. 2013. – Vol. 110, No. 3. –P. 303–310. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.08.002

21. Muenzer J., Wraith J.E., Beck M., Giugliani R., Harmatz P., Eng C.M., Vellodi A., Martin R., Ramaswami U., Gucsavas-Calikoglu M., Vijayaraghavan S., Wendt S., Puga A.C., Ulbrich B., Shinawi M., Cleary M., Piper D., Conway A.M., Kimura A. A phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) // Genet Med. – 2006. – Vol. 8, No. 8. – P. 465–473. DOI: 10.1097/01.gim.0000232477.37660.fb Erratum in: Genet Med. – 2006. – Vol. 8, No. 9. – P. 599.

22. Al-Hertani W., Pathak R.R., Evuarherhe O., Carter G., Schaeffer-Koziol C.R., Whiteman D.A.H., Wright E. Intravenous Idursulfase for the Treatment of Mucopolysaccharidosis Type II: A Systematic Literature Review // Int J Mol Sci. – 2024. – Vol. 25, No. 16. – P. 8573. DOI: 10.3390/ijms25168573

23. Lampe C., Bosserhoff A.K., Burton B.K., Giugliani R., de Souza C.F., Bittar C., Muschol N., Olson R., Mendelsohn N.J. Long-term experience with enzyme replacement therapy (ERT) in MPS II patients with a severe phenotype: an international case series // J Inherit Metab Dis. – 2014. – Vol. 37, No. 5. – P. 823–829. DOI: 10.1007/s10545-014-9686-7

24. Ueda K., Hokugo J. Safety and efficacy of idursulfase in the treatment of mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome): a post-marketing study in Japan // Expert Opin Drug Saf. – 2020. – Vol. 19, No. 7. – P. 891–901. DOI: 10.1080/14740338.2020.1751120 Erratum in: Expert Opin Drug Saf. – 2020. – Vol. 19, No. 7. P. i-iii. DOI: 10.1080/14740338.2020.1785225

25. Hendriksz C.J., Muenzer J., Vanderver A., Davis J.M., Burton B.K., Mendelsohn N.J., Wang N., Pan L, Pano A., Barbier A.J. Levels of glycosaminoglycans in the cerebrospinal fluid of healthy young adults, surrogate-normal children, and Hunter syndrome patients with and without cognitive impairment // Mol Genet Metab Rep. – 2015. – Vol. 5. – P. 103–106. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2015.11.001

26. Hendriksz C.J., Muenzer J., Burton B.K., Pan L., Wang N., Naimy H., Pano A., Barbier A.J. A Cerebrospinal Fluid Collection Study in Pediatric and Adult Patients With Hunter Syndrome // Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. – 2015. – Vol. 3. DOI: 10.1177/2326409815595821

27. Giugliani R., de Siqueira A.C.M., Santos E.S., Leão E.K.E.A., Carvalho G.D.S., Santos M.L.S.F., Raskin S., Martins A.M. Heparan sulfate in cerebrospinal fluid as a biomarker to assess disease severity and for treatment monitoring in patients with Mucopolysaccharidosis Type II: a position statement // Orphanet J Rare Dis. – 2024. – Vol. 19, No. 1. – P. 436. DOI: 10.1186/s13023-024-03463-9

28. Parini R., Rigoldi M., Tedesco L., Boffi L., Brambilla A., Bertoletti S., Boncimino A., Del Longo A., De Lorenzo P., Gaini R., Gallone D., Gasperini S., Giussani C., Grimaldi M., Grioni D., Meregalli P., Messinesi G., Nichelli F., Romagnoli M., Russo P., Sganzerla E., Valsecchi G., Biondi A. Enzymatic replacement therapy for Hunter disease: Up to 9 years experience with 17 patients // Mol Genet Metab Rep. – 2015. – Vol. 3. – P. 65–74. DOI: 10.1016/j.ymgmr.2015.03.011

29. Whiteman D.A., Kimura A. Development of idursulfase therapy for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): the past, the present and the future // Drug Des Devel Ther. – 2017. – Vol. 11. – P. 2467–2480. DOI: 10.2147/DDDT.S139601

30. Muenzer J., Giugliani R., Scarpa M., Tylki-Szymańska A., Jego V., Beck M. Clinical outcomes in idursulfase-treated patients with mucopolysaccharidosis type II: 3-year data from the hunter outcome survey (HOS) // Orphanet J Rare Dis. – 2017. – Vol. 12, No. 1. – P. 161. DOI: 10.1186/s13023-017-0712-3

31. Sohn Y.B., Cho S.Y., Park S.W., Kim S.J., Ko A.R., Kwon E.K., Han S.J., Jin D.K. Phase I/II clinical trial of enzyme replacement therapy with idursulfase beta in patients with mucopolysaccharidosis II (Hunter syndrome) // Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8. – P. 42. DOI: 10.1186/1750-1172-8-42

32. Burton B.K., Whiteman D.A.; HOS Investigators. Incidence and timing of infusion-related reactions in patients with mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome) on idursulfase therapy in the real-world setting: a perspective from the Hunter Outcome Survey (HOS) // Mol Genet Metab. – 2011. – Vol. 103, No. 2. – P. 113–120. DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.02.018