Терапевтический потенциал HSP70 в коррекции когнитивного дефицита и его влияние на образование бета-амилоида при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется прогрессирующим накоплением бета-амилоида и нарушением когнитивных функций. Существующие методы лечения недостаточно эффективны, что требует поиска новых терапевтических стратегий, направленных на ключевые патогенетические механизмы.

Цель. Исследовать терапевтический потенциал внутриклеточной и внеклеточной форм белка теплового шока HSP70 для коррекции когнитивного дефицита и снижения амилоидной нагрузки при БА.

Материалы и методы. Исследование выполняли на трансгенных мышах линии APPswe/PS1dE9/Blg, моделирующих БА, и созданных на их основе линиях, экспрессирующих внутриклеточную (Tg_h) или внеклеточную (Tg_h_mod) формы человеческого HSP70. Для оценки когнитивных функций применяли поведенческие тесты: Открытое поле, Распознавание нового объекта, У-лабиринт, Лабиринт Барнса. Амилоидную нагрузку оценивали гистологическим методом.

Результаты. Внеклеточная форма HSP70 (Tg_h_mod) значимо снижала амилоидную нагрузку на 37% (p=0.0033) и демонстрировала выраженное когнитивное улучшение — на 40–45% в тестах У-лабиринт и Лабиринт Барнса, тогда как внутриклеточная форма (Tg_h) уменьшала амилоидоз на 23,6% (p=0,0273), но не показывала значимого восстановления памяти. Полученные результаты указывают на то, что нейропротекторный эффект внеклеточного HSP70, вероятно, опосредован не только шаперонной активностью, но и дополнительными механизмами, критически важными для синаптической функции.

Заключение. Впервые проведено сравнительное исследование эффективности внутриклеточной и внеклеточной форм HSP70 в коррекции как молекулярных, так и поведенческих нарушений в модели БА. Установлено, что модифицированная форма HSP70 обладает терапевтическим потенциалом. HSP70, особенно его внеклеточная форма, является перспективной мишенью для разработки терапии БА, оказывая комплексное воздействие на патологию амилоида и когнитивные функции.

1. Pokrovsky V.M., Deikin A.V., Zhang T., Verlov N.A., Konevega A.L., Korokin M.V. The influence of exogenous recombinant HSP 70 on the alteration of membrane stiffness in hippocampal neurons following the modeling of neonatal hypoxic-ischemic injury in mice // Research Results in Pharmacology. – 2024. – Vol. 10, No. 4. – P. 87–97. DOI: 10.18413/rrpharmacology.10.547

2. Kim J.Y., Barua S., Huang M.Y., Park J., Yenari M.A., Lee J.E. Heat Shock Protein 70 (HSP70) Induction: Chaperonotherapy for Neuroprotection after Brain Injury // Cells. – 2020. – Vol. 9, No. 9. – P. 2020. DOI: 10.3390/cells9092020

3. Richter K., Haslbeck M., Buchner J. The heat shock response: life on the verge of death // Mol Cell. – 2010. – Vol. 40, No. 2. – P. 253–266. DOI: 10.1016/j.molcel.2010.10.006

4. Rane M.J., Pan Y., Singh S., Powell D.W., Wu R., Cummins T., Chen Q., McLeish K.R., Klein J.B. Heat shock protein 27 controls apoptosis by regulating Akt activation // J Biol Chem. – 2003. – Vol. 278, No. 30. – P. 27828–27835. DOI: 10.1074/jbc.M303417200

5. Rosenzweig R., Nillegoda N.B., Mayer M.P., Bukau B. The Hsp70 chaperone network // Nat Rev Mol Cell Biol. – 2019. – Vol. – 20, No. 11. – P. 665–680. DOI: 10.1038/s41580-019-0133-3

6. Hu C., Yang J., Qi Z., Wu H., Wang B., Zou F., Mei H., Liu J., Wang W., Liu Q. Heat shock proteins: Biological functions, pathological roles, and therapeutic opportunities // MedComm (2020). – 2022. – Vol. 3, No. 3. – P. e161. DOI: 10.1002/mco2.161

7. Avdeeva N.V. Novel mGluR4 agonist Rapitalam ameliorates motor dysfunction in mice with tau-associated neurodegeneration // Research Results in Pharmacology. – 2020. – Vol. 6, No. 2. – P. 9–17. DOI: 10.3897/rrpharmacology.6.52098

8. Bakthisaran R., Tangirala R., Rao Ch.M. Small heat shock proteins: Role in cellular functions and pathology // Biochim Biophys Acta. – 2015. – Vol. 1854, No. 4. – P. 291–319. DOI: 10.1016/j.bbapap.2014.12.019

9. Fernández-Fernández M.R., Gragera M., Ochoa-Ibarrola L., Quintana-Gallardo L., Valpuesta J.M. Hsp70 – a master regulator in protein degradation // FEBS Lett. – 2017. – Vol. 591, No. 17. – P. 2648–2660. DOI: 10.1002/1873-3468.12751

10. Mahat D.B., Salamanca H.H., Duarte F.M., Danko C.G., Lis J.T. Mammalian Heat Shock Response and Mechanisms Underlying Its Genome-wide Transcriptional Regulation // Mol Cell. – 2016. – Vol. 62, No. 1. – P. 63–78. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.02.025

11. Weiss C., Jebara F., Nisemblat S., Azem A. Dynamic Complexes in the Chaperonin-Mediated Protein Folding Cycle // Front Mol Biosci. – 2016. – Vol. 3. – P. 80. DOI: 10.3389/fmolb.2016.00080

12. Bobkova N., Guzhova I., Margulis B., Nesterova I., Medvinskaya N., Samokhin A., Alexandrova I., Garbuz D., Nudler E., Evgen’ev M. Dynamics of endogenous Hsp70 synthesis in the brain of olfactory bulbectomized mice // Cell Stress Chaperones. – 2013. – Vol. 18, No. 1. – P. 109–118. DOI: 10.1007/s12192-012-0359-x

13. Panza F., Lozupone M., Logroscino G., Imbimbo B.P. A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease // Nat Rev Neurol. – 2019. – Vol. 15, No. 2. – P. 73–88. DOI: 10.1038/s41582-018-0116-6

14. Almohmadi N.H., Al-Kuraishy H.M., Albuhadily A.K., Al-Gareeb A.I., Abdelaziz AM., Alexiou A., Papadakis M., El-Saber Batiha G. Alzheimer disease: Amyloid peptide controversies and challenges of anti-Aβ immunotherapy // J Pharmacol Exp Ther. – 2025. – Vol. 392, No. 8. – P. 103639. DOI: 10.1016/j.jpet.2025.103639

15. Polikarpova AV., Egorova T.V., Bardina M.V. Genetically modified animal models of hereditary diseases for testing of gene-directed therapy // Research Results in Pharmacology. – 2022. – Vol. 8, No. 2. – P. 11–26. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.82618

16. Lysikova E.A., Kuzubova E.V., Radchenko A.I., Patrakhanov E.A., Chaprov K.D., Korokin M.V., Deykin A.V., Gudyrev O.S., Pokrovskii M.V. [APPswe/PS1dE9/Blg Transgenic Mouse Line for Modeling Cerebral Amyloid Angiopathy Associated with Alzheimer’s Disease] // Mol Biol (Mosk). – 2023. – Vol. 57, No. 1. – P. 85–94. Russian. DOI: 10.31857/S0026898423010081

17. Kuzubova E., Radchenko A., Pokrovskii M., Shcheblykina O., Chaprov K., Nesterov A., Avtina T., Pokrovskii V., Korokin M. Sex-Dependent Phenotypic and Histomorphometric Biomarkers in the APPswe/PS1dE9/Blg Mouse Model of Alzheimer’s Disease // Brain Sciences. – 2025. – Vol. 15, No. 11. – P. 1237. DOI: 10.3390/brainsci15111237

18. Nikitina I.L., Gaisina G.G., Klen E.E., Tkachenko L.A. Assessment of the 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative antidepressant effect using rat model of depression induced by reserpine // Research Results in Pharmacology. – 2025. – Vol. 11, No. 1. – P. 13–26. DOI: 10.18413/rrpharmacology.11.542

19. Shmigerova V.S., Stepenko Y.V., Kurbatova A.A., Zhunusov N.S., Lyapkalov N.S., Sviridova M.S., Avtina T.V., Nesterov A.V., Popov A.A., Nesterova N.I., Goltsova M.I., Pokrovskaya T.G. Investigation of the pharmacological activity of the tetrapeptide HAEЕ, zinc, and human serum albumin in a transgenic mouse model with tau protein overexpression (P301S) // Research Results in Pharmacology. – 2025. – Vol. 11, No. 1. – P. 49–57. DOI: 10.18413/rrpharmacology.11.493

20. de Munter J.P.J.M., Tsoy A., Sitdikova K., Wolters E.C., Chaprov K., Yenkoyan K.B., Torosyan H., Askarova S., Anthony D.C., Strekalova T. Therapeutic Effects of Neuro-Cells on Amyloid Pathology, BDNF Levels, and Insulin Signalling in APPswe/PSd1E9 Mice // Cells. – 2025. – Vol. 14, No. 16. – P. 1293. DOI: 10.3390/cells14161293

21. Evans C.G., Wisén S., Gestwicki J.E. Heat shock proteins 70 and 90 inhibit early stages of amyloid beta-(1-42) aggregation in vitro // J Biol Chem. – 2006. – Vol. 281, No. 44. – P. 33182–33191. DOI: 10.1074/jbc.M606192200

22. Hoshino T., Murao N., Namba T., Takehara M., Adachi H., Katsuno M., Sobue G., Matsushima T., Suzuki T., Mizushima T. Suppression of Alzheimer’s disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice // J Neurosci. – 2011. – Vol. 31, No. 14. – P. 5225–5234. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011

23. Kakimura J., Kitamura Y., Takata K., Umeki M., Suzuki S., Shibagaki K., Taniguchi T., Nomura Y., Gebicke-Haerter P.J., Smith M.A., Perry G., Shimohama S. Microglial activation and amyloid-beta clearance induced by exogenous heat-shock proteins // FASEB J. – 2002. – Vol. 16, No. 6. – P. 601–603. DOI: 10.1096/fj.01-0530fje

24. Hachani K., Ghanem M., Pockley A.G., Wollenberg B., Bashiri Dezfouli A., Multhoff G. Heat shock protein 70 (Hsp70) as a target for advancing immunotherapy in solid tumors // Cytokine Growth Factor Rev. – 2025. – Vol. 86. – P. 83–95. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2025.09.002

25. Bobkova N.V., Garbuz D.G., Nesterova I., Medvinskaya N., Samokhin A., Alexandrova I., Yashin V., Karpov V., Kukharsky M.S., Ninkina N.N., Smirnov A.A., Nudler E., Evgen’ev M. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer’s disease // J Alzheimers Dis. – 2014. – Vol. 38, No. 2. – P. 425–435. DOI: 10.3233/JAD-130779

26. Lu R.C., Tan M.S., Wang H., Xie A.M., Yu J.T., Tan L. Heat shock protein 70 in Alzheimer’s disease // Biomed Res Int. – 2014. – Vol. 2014. – P. 435203. DOI: 10.1155/2014/435203

27. Valle-Medina A., Calzada-Mendoza C.C., Ocharan-Hernández M.E., Jiménez-Zamarripa C.A., Juárez-Cedillo T. Heat shock protein 70 in Alzheimer’s disease and other dementias: A possible alternative therapeutic // J Alzheimers Dis Rep. – 2025. – Vol. 9. – P. 25424823241307021. DOI: 10.1177/25424823241307021

28. Turturici G., Sconzo G., Geraci F. Hsp70 and its molecular role in nervous system diseases // Biochem Res Int. – 2011. – Vol. 2011. – P. 618127. DOI: 10.1155/2011/618127