Исследование токсикологических свойств и оптимальных терапевтических доз соединения Т1084 с противоопухолевой активностью

Антиангиогенная терапия, несмотря на свою эффективность, ограничена системной токсичностью, развитием резистентности организма и высокой стоимостью лечения. В связи с этим разработка новых, более безопасных и эффективных антиангиогенных средств является актуальной задачей современной онкологии.

Цель. Оценка токсикологических характеристик и экспериментальное обоснование оптимального диапазона терапевтических доз NOS/PDK-ингибитора (соединение Т1084) при энтеральном применении.

Материалы и методы. Исследование выполнено на 118 мышах линии BALB/c и 79 гибридах F1 (CBA×C57BL/6j). Острую токсичность соединения Т1084 изучали при однократном энтеральном введении. Кумулятивное действие оценивали по методу Лима при парентеральном введении. Оценку диапазона оптимальных противоопухолевых доз проводили на модели терапии солидной карциномы Эрлиха при субхроническом энтеральном введении соединения Т1084 в дозах 200–400 мг/кг.

Результаты. Установлены параметры острой токсичности для соединения Т1084 при энтеральном (внутрижелудочном) введении: ЛД₁₀ — 2031 мг/кг, ЛД₁₆ — 2100 мг/кг, ЛД₅₀ — 2356±15 мг/кг, ЛД₈₄ — 2644 мг/кг. По данным токсикологических исследований соединение Т1084 при энтеральном применении относится к III классу опасности (умеренно опасные вещества) по ГОСТ 12.1.007–76 и V классу по ГОСТ 32419–2022 для ЕАЭС. Выявлено 5-кратное снижение токсичности Т1084 при энтеральном применении по сравнению с парентеральным введением. Установлено отсутствие кумулятивных свойств у Т1084, что позволяет применять это соединение продолжительными курсами. На модели терапии карциномы Эрлиха показан дозозависимый противоопухолевый эффект: при 200 мг/кг торможение роста опухоли (ТРО) составило15–20%; при 300 мг/кг — 28–31%; при 400 мг/кг — 30–35%. Отсутствие значимых различий между дозами (300 и 400 мг/кг) при более благоприятной переносимости позволило выбрать дозу 300 мг/кг как оптимальную.

Заключение. Полученные данные обосновывают перспективность доклинической разработки пероральной лекарственной формы Т1084 для длительной терапии в онкологии, в том числе в схемах адъювантного лечения.

1. Liu Z.L., Chen H.H., Zheng L.L., Sun L.P., Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer // Signal Transduct Target Ther. – 2023. – Vol. 8, No. 1. – P. 198. DOI: 10.1038/s41392-023-01460-1

2. Guo Z., Jing X., Sun X., Sun S., Yang Y., Cao Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy // Chin Med J (Engl). – 2024. – Vol. 137, No. 17. – P. 2043–2051. DOI: 10.1097/CM9.0000000000003231

3. Filippelli A., Ciccone V., Donnini S., Ziche M., Morbidelli L. Molecular Mechanisms of Resistance to Anti-Angiogenic Drugs // Crit Rev Oncog. – 2021. – Vol. 26, No. 2. – P. 39–66. DOI: 10.1615/CritRevOncog.2020035422

4. Neves K.B., Montezano A.C., Lang N.N., Touyz R.M. Vascular toxicity associated with anti-angiogenic drugs. Clin Sci (Lond). – 2020. – Vol. 134, No. 18. – P. 2503–2520. DOI: 10.1042/CS20200308

5. Huang M., Lin Y., Wang C., Deng L., Chen M., Assaraf Y.G., Chen Z.S., Ye W., Zhang D. New insights into antiangiogenic therapy resistance in cancer: Mechanisms and therapeutic aspects // Drug Resist Updat. – 2022. – Vol. 64. – P. 100849. DOI: 10.1016/j.drup.2022.100849

6. Lancaster J.R. Jr. Historical origins of the discovery of mammalian nitric oxide (nitrogen monoxide) production/physiology/pathophysiology // Biochem Pharmacol. – 2020. – Vol. 176. – P. 113793. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.113793

7. Girotti A.W., Fahey J.F., Korytowski W. Role of nitric oxide in hyper-aggressiveness of tumor cells that survive various anti-cancer therapies // Crit Rev Oncol Hematol. – 2022. – Vol. 179. – P. 103805. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2022.103805

8. Soundararajan L., Dharmarajan A., Samji P. Regulation of pleiotropic physiological roles of nitric oxide signaling // Cell Signal. – 2023. – Vol. 101. – P. 110496. DOI: 10.1016/j.cellsig.2022.110496

9. Mohsin M.D., Salihi A. Mechanistic Insights and Therapeutic Implications of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Reactive Oxygen Species in Breast Cancer // Clin Breast Cancer. – 2026. – Vol. 26, No. 1. – P. 330–345. DOI: 10.1016/j.clbc.2025.08.004

10. Филимонова М.В., Южаков В.В., Филимонов А.С., Макарчук В.М., Бандурко Л.Н., Корнеева Т.С., Самсонова А.С., Цыганова М.Г., Шевченко Л.И., Севанькаева Л.Е., Фомина Н.К., Ингель И.Э., Яковлева Н.Д. Сравнительное исследование влияния ингибитора NOS T1023 и бевацизумаба на рост и морфологию карциномы легких Льюис // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2019. – Т. 63, № 2. – С. 89–98. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.02.89-98. EDN: DCXVIF

11. Zhao C., Zeng Y., Kang N., Liu Y. A new perspective on antiangiogenic antibody drug resistance: Biomarkers, mechanisms, and strategies in malignancies // Drug Dev Res. – 2024. – Vol. 85, No. 6. – P. e22257. DOI: 10.1002/ddr.22257

12. Dunbar E.M., Coats B.S., Shroads A.L., Langaee T., Lew A., Forder J.R., Shuster J.J., Wagner D.A., Stacpoole P.W. Phase 1 trial of dichloroacetate (DCA) in adults with recurrent malignant brain tumors // Invest New Drugs. – 2014. – Vol. 32, No. 3. – P. 452–464. DOI: 10.1007/s10637-013-0047-4

13. Powell S.F., Mazurczak M., Dib E.G., Bleeker J.S., Geeraerts L.H., Tinguely M., Lohr M.M., McGraw S.C., Jensen A.W., Ellison C.A., Black L.J., Puumala S.E., Reed V.J., Miskimins W.K., Lee J.H., Spanos W.C. Phase II study of dichloroacetate, an inhibitor of pyruvate dehydrogenase, in combination with chemoradiotherapy for unresected, locally advanced head and neck squamous cell carcinoma // Invest New Drugs. – 2022. – Vol. 40, No. 3. – P. 622–633. DOI: 10.1007/s10637-022-01235-5

14. Bianchi C., Martinelli R.P., Rozados V.R., Scharovsky O.G. Use of sodium dichloroacetate for cancer treatment: a scoping review //Medicina (B Aires). – 2024. – Vol. 84, No. 2. – P. 313–323.

15. Chelakkot C., Chelakkot V.S., Shin Y., Song K. Modulating Glycolysis to Improve Cancer Therapy // Int J Mol Sci. – 2023. – Vol. 24, No. 3. – P. 2606. DOI: 10.3390/ijms24032606

16. Filimonova M., Shitova A., Soldatova O., Shevchenko L., Saburova A., Podosinnikova T., Surinova V., Shegay P., Kaprin A., Ivanov S., Filimonov A. Combination of NOS- and PDK-Inhibitory Activity: Possible Way to Enhance Antitumor Effects // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 2. – P. 730. DOI: 10.3390/ijms23020730

17. Шитова А.А., Солдатова О.В., Рыбачук В.А., Косаченко А.О., Шегай П.В., Каприн А.Д., Николаев К.А., Корякин С.Н., Сабуров В.О., Филимонов А.С., Филимонова М.В. Противоопухолевая эффективность комбинации NOS/PDK ингибитора Т1084 и гамма-излучения в эксперименте // Research and Practical Medicine Journal. – 2025. – Т. 12, № 4. – С. 22–33. DOI: 10.17709/2410-1893-2025-12-4-2. EDN: FUFZQP

18. Hester A., Henze F., Debes A.M., Schubert C.L., Koenig A., Harbeck N., Wuerstlein R. What are the needs in oral antitumor therapy? An analysis of patients’ and practitioners’ preferences // Front Oncol. – 2024. – Vol. 14. – P. 1388087. DOI: 10.3389/fonc.2024.1388087

19. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. – 1971. – Vol. 285, No. 21. – P. 1182–1186. DOI: 10.1056/NEJM197111182852108

20. Garcia J., Hurwitz H.I., Sandler A.B., Miles D., Coleman R.L., Deurloo R., Chinot O.L. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook // Cancer Treat Rev. – 2020. – Vol. 86. – P. 102017. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102017

21. Al-Ostoot F.H., Salah S., Khamees H.A., Khanum S.A. Tumor angiogenesis: Current challenges and therapeutic opportunities // Cancer Treat Res Commun. – 2021. – Vol. 28. – P. 100422. DOI: 10.1016/j.ctarc.2021.100422

22. Ansari M.J., Bokov D., Markov A., Jalil AT., Shalaby M.N., Suksatan W., Chupradit S., Al-Ghamdi H.S., Shomali N., Zamani A., Mohammadi A., Dadashpour M. Cancer combination therapies by angiogenesis inhibitors; a comprehensive review // Cell Commun Signal. – 2022. – Vol. 20, No. 1. – P. 49. DOI: 10.1186/s12964-022-00838-y

23. Zirlik K., Duyster J. Anti-Angiogenics: Current Situation and Future Perspectives // Oncol Res Treat. – 2018. – Vol. 41, No. 4. – P. 166–171. DOI: 10.1159/000488087

24. Itatani Y., Kawada K., Yamamoto T., Sakai Y. Resistance to Anti-Angiogenic Therapy in Cancer-Alterations to Anti-VEGF Pathway // Int J Mol Sci. – 2018. – Vol. 19, No. 4. – P. 1232. DOI: 10.3390/ijms19041232

25. Mou J., Li C., Zheng Q., Meng X., Tang H. Research progress in tumor angiogenesis and drug resistance in breast cancer // Cancer Biol Med. – 2024. – Vol. 21, No. 7. – P. 571–585. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0515

26. Yan X., Guo Y., Sun D.L., Wu N., Jin Y. Drug resistance mechanism of anti-angiogenesis therapy in tumor // Yi Chuan. – 2024. – Vol. 46, No. 11. – P. 911–919. DOI: 10.16288/j.yczz.24-110

27. Patel V.K., Shirbhate E., Singh V., Parveen S., Veerasamy R., Tiwari A.K., Rajak H. Strategies to Combat Resistance to Anti-angiogenesis Therapies in Cancer: Current Status and Future Prospects // Curr Top Med Chem. – 2025. – Vol. 25, No. 18. – P. 2196–2214. DOI: 10.2174/0115680266324868250123052818

28. Baker J.H., Kyle A.H., Bartels K.L., Methot S.P., Flanagan E.J., Balbirnie A., Cran J.D., Minchinton A.I. Targeting the tumour vasculature: exploitation of low oxygenation and sensitivity to NOS inhibition by treatment with a hypoxic cytotoxin // PLoS One. – 2013. – Vol. 8, No. 10. – P. e76832. DOI: 10.1371/journal.pone.0076832

29. Filimonova M.V., Podosinnikova T.S., Samsonova A.S., Makarchuk V.M., Shevchenko L.I., Filimonov A.S. Comparison of Antitumor Effects of Combined and Separate Treatment with NO Synthase Inhibitor T1023 and PDK1 Inhibitor Dichloroacetate // Bull Exp Biol Med. – 2019. – Vol. 168, No. 1. – P. 92–94. DOI: 10.1007/s10517-019-04655-1

30. Ferrer F., Tetu P., Dousset L., Lebbe C., Ciccolini J., Combarel D., Meyer N., Paci A., Bouchet S. Tyrosine kinase inhibitors in cancers: Treatment optimization - Part II // Crit Rev Oncol Hematol. – 2024. – Vol. 200. – P. 104385. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2024.104385

31. Kwan K.C. Oral bioavailability and first-pass effects // Drug Metab Dispos. – 1997. – Vol. 25, No. 12. – P. 1329–1336. Erratum in: Drug Metab Dispos. – 1998. – Vol. 26, No. 3. – P. 288–289.

32. Chionh F., Lau D., Yeung Y., Price T., Tebbutt N. Oral versus intravenous fluoropyrimidines for colorectal cancer // Cochrane Database Syst Rev. – 2017. – Vol. 7, No. 7. – P. CD008398. DOI: 10.1002/14651858.CD008398.pub2

33. Hirsch B.R., Zafar S.Y. Capecitabine in the management of colorectal cancer // Cancer Manag Res. – 2011. – Vol. 3. – P. 79–89. DOI: 10.2147/CMR.S11250

34. Biard L., Andrillon A., Silva R.B., Lee S.M. Dose optimization for cancer treatments with considerations for late-onset toxicities // Clin Trials. – 2024. – Vol. 21, No. 3. – P. 322–330. DOI: 10.1177/17407745231221152

35. Van Nguyen T., Hamdan D., Falgarone G., Do K.H., Van Le Q., Pamoukdjian F., Bousquet G. Anti-Angiogenic Tyrosine Kinase Inhibitor-Related Toxicities Among Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis // Target Oncol. – 2024. – Vol. 19, No. 4. – P. 533–545. DOI: 10.1007/s11523-024-01067-8

36. Franczyk B., Rysz J., Ławiński J., Ciałkowska-Rysz A., Gluba-Brzózka A. Cardiotoxicity of Selected Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with Renal Cell Carcinoma // Biomedicines. – 2023. – Vol. 11, No. 1. – P. 181. DOI: 10.3390/biomedicines11010181

37. Dobbin S.J.H., Petrie M.C., Myles R.C., Touyz R.M., Lang N.N. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors // Clin Sci (Lond). – 2021. – Vol. 135, No. 1. – P. 71–100. DOI: 10.1042/CS20200305

38. Toffoli G., Corona G., Basso B., Boiocchi M. Pharmacokinetic optimisation of treatment with oral etoposide // Clin Pharmacokinet. – 2004. – Vol. 43, No. 7. – P. 441–466. DOI: 10.2165/00003088-200443070-00002