Разработка состава и технологии получения мини-таблеток пропранолола гидрохлорида с применением подхода «качество через проектирование»

Инфантильная гемангиома (ИГ) представляет собой доброкачественное сосудистое новообразование, встречающееся у 4–10% новорождённых и требующее своевременной терапии при осложнённом течении. На сегодняшний день пропранолол признан «золотым стандартом» лечения ИГ благодаря доказанной эффективности и безопасности. Однако в Российской Федерации отсутствуют доступные лекарственные формы (ЛФ) пропранолола для детей, что создает значительную проблему для педиатрической практики. В связи с этим актуальна разработка ЛФ, обеспечивающей точность дозирования и удобство применения у детей.

Цель. Разработка состава и технологии получения ородиспергируемых мини-таблеток (ОДМТ) пропранолола гидрохлорида для детей с использованием подхода «качество через дизайн» (Quality by Design, QbD).

Материалы и методы. Для достижения цели исследования использовали активную фармацевтическую субстанцию пропранолола гидрохлорида и вспомогательные вещества: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза 102 (МКЦ 102), кросповидон (КПВ), натрия сахарината дигидрат, натрия стеарилфумарат (НСФ) и кремния диоксид коллоидный. Разработку состава проводили с использованием методологии QbD, планирование эксперимента методом Mixture Design (MD). Независимыми переменными выступали содержание МКЦ 102, КПВ и НСФ. ОДМТ диаметром 3 мм получали прямым прессованием. Таблеточную смесь и ОДМТ испытывали по методикам, представленным в Государственной фармакопее Российской Федерации XV издания: сыпучесть, насыпная плотность и плотность после уплотнения, прочность на раздавливание, истираемость, распадаемость, однородность массы. Однородность дозирования оптимизированного состава определяли методом ВЭЖХ.

Результаты. На первом этапе определили целевой профиль качества ОДМТ. В соответствии с ним установлены критические показатели качества (КПК): для порошковой смеси — сыпучесть, насыпная плотность, плотность после уплотнения; для ОДМТ — прочность на раздавливание, распадаемость, истираемость и однородность дозирования. Разработан и оптимизирован состав, позволивший достичь требуемых значений всех КПК. В ходе статистического анализа выявлены значимые межкомпонентные взаимодействия, влияющие на прочность и распадаемость ОДМТ.

Заключение. Разработан состав и технология получения ОДМТ пропранолола гидрохлорида.

1. Holm A., Mulliken J.B., Bischoff J. Infantile hemangioma: the common and enigmatic vascular tumor // J Clin Invest. – 2024. – Vol. 134, No. 8. – P. e172836. DOI: 10.1172/JCI172836

2. Colmant C., Powell J. Medical Management of Infantile Hemangiomas: An Update // Paediatr Drugs. – 2022. – Vol. 24, No. 1. – P. 29–43. DOI: 10.1007/s40272-021-00477-9

3. Léauté-Labrèze C., Harper J.I., Hoeger P.H. Infantile haemangioma // Lancet. – 2017. – Vol. 390, No. 10089. – P. 85–94. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00645-0

4. Rešić A., Barčot Z., Habek D., Pogorelić Z., Bašković M. The Evaluation, Diagnosis, and Management of Infantile Hemangiomas-A Comprehensive Review // J Clin Med. – 2025. – Vol. 14, No. 2. – P. 425. DOI: 10.3390/jcm14020425

5. Хачатрян Л.А., Николаева Д.М. Современная терапия инфантильных гемангиом // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2021. – Т. 20, № 2. – C. 156–167. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-2-156-167. EDN: TRJEQS

6. Xu W., Zhao H. Management of infantile hemangiomas: Recent advances // Front Oncol. – 2022. – Vol. 12. – P. 1064048. DOI: 10.3389/fonc.2022.1064048

7. Huang X., Si W., Zou Z., Li B., Mu Y., Zhong W., Yang K. Efficacy and safety of oral propranolol and topical timolol in the treatment of infantile hemangioma: a meta-analysis and systematic review // Front Pharmacol. – 2024. – Vol. 15. – P. 1515901. DOI: 10.3389/fphar.2024.1515901

8. Léauté-Labrèze C., Dumas de la Roque E., Hubiche T., Boralevi F., Thambo J.B., Taïeb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy // N Engl J Med. – 2008. – Vol. 358, No. 24. – P. 2649–2651. DOI: 10.1056/NEJMc070881

9. Новиков Я.С., Егорова С.Н. Анализ ассортимента лекарственных препаратов на основе пропранолола на российском и мировом фармацевтических рынках // Journal of Siberian Medical Sciences. – 2024. – Т. 8, № 2. – С. 21–31. DOI: 10.31549/2542-1174-2024-8-2-21-31. EDN: LGNEIJ

10. Lennartz P, Mielck J.B. Minitabletting: improving the compactability of paracetamol powder mixtures // International Journal of Pharmaceutics. – 1998. – Vol. 173, No. 1–2. – P. 75–85. DOI: 10.1016/S0378-5173(98)00206-3

11. Lura V., Lura A., Breitkreutz J., Klingmann V. The revival of the mini-tablets: Recent advancements, classifications and expectations for the future // Eur J Pharm Biopharm. – 2025. – Vol. 210. – P. 114655. DOI: 10.1016/j.ejpb.2025.114655

12. Souza D.F.D., Goebel K., Andreazza I.F. Development of enteric coated sustained release minitablets containing mesalamine // Braz J Pharm Sci. – 2013. – Vol. 49, No. 3. – P. 529–536. DOI: 10.1590/S1984-82502013000300014

13. Kwon T.K., Kang J.H., Na S.B., Kim J.H., Kim Y.I., Kim D.W., Park C.W. Novel Esomeprazole Magnesium-Loaded Dual-Release Mini-Tablet Polycap: Formulation, Optimization, Characterization, and In Vivo Evaluation in Beagle Dogs // Pharmaceutics. – 2022. – Vol. 14, No. 7. – P. 1411. DOI: 10.3390/pharmaceutics14071411

14. Khan D., Kirby D., Bryson S., Shah M., Mohammed A.R. Development of an Age-Appropriate Mini Orally Disintegrating Carvedilol Tablet with Paediatric Biopharmaceutical Considerations // Pharmaceutics. – 2021. – Vol. 13, No. 6. – P. 831. DOI: 10.3390/pharmaceutics13060831

15. Issa M.G., De Souza N.V., Jou B.W.C., Duque M.D., Ferraz H.G. Development of Extended-Release Mini-Tablets Containing Metoprolol Supported by Design of Experiments and Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling // Pharmaceutics. – 2022. – Vol. 14, No. 5. – P. 892. DOI: 10.3390/pharmaceutics14050892

16. Alalaiwe A., Alsenaidy M.A., Almalki Z.S., Fayed M.H. Development and Optimization of Sildenafil Orodispersible Mini-Tablets (ODMTs) for Treatment of Pediatric Pulmonary Hypertension Using Response Surface Methodology // Pharmaceutics. – 2023. – Vol. 15, No. 3. – P. 923. DOI: 10.3390/pharmaceutics15030923

17. Moosa R.M., Choonara Y.E., du Toit L.C., Kumar P., Carmichael T., Tomar L.K., Tyagi C., Pillay V. A review of topically administered mini-tablets for drug delivery to the anterior segment of the eye // J Pharm Pharmacol. – 2014. – Vol. 66, No. 4. – P. 490–506. DOI: 10.1111/jphp.12131

18. Elezaj V., Lura A., Canha L., Breitkreutz J. Pharmaceutical Development of Film-Coated Mini-Tablets with Losartan Potassium for Epidermolysis Bullosa // Pharmaceutics. – 2022. – Vol. 14, No. 3. – P. 570. DOI: 10.3390/pharmaceutics14030570

19. Bebawy G., Sokar M., Abdallaha O.Y. Novel risperidone orally disintegrating minitablets for pediatric use: patient acceptance and dose adjustment // Drug Dev Ind Pharm. – 2021. – Vol. 47, No. 4. – P. 542–551. DOI: 10.1080/03639045.2021.1879829

20. Gong L., Yu M., Sun Y., Gao Y., An T., Zou M., Cheng G. Design and optimization of gastric floating sustained-release mini-tablets of alfuzosin hydrochloride based on a factorial design: in vitro/in vivo evaluation // Drug Dev Ind Pharm. – 2018. – Vol. 44, No. 12. – P. 1990–1999. DOI: 10.1080/03639045.2018.1506473

21. Yuge K., Nagamitsu S., Ishikawa Y., Hamada I., Takahashi H., Sugioka H., Yotsuya O., Mishima K., Hayashi M., Yamashita Y. Long-term melatonin treatment for the sleep problems and aberrant behaviors of children with neurodevelopmental disorders // BMC Psychiatry. – 2020. – Vol. 20, No. 1. – P. 445. DOI: 10.1186/s12888-020-02847-y

22. Steichert M., Cawello W., Laeer S.; LENA Consortium. Population Pharmacokinetic Analysis of Enalapril and Enalaprilat in Newly Treated Children with Heart Failure: Implications for Safe Dosing of Enalapril (LENA Studies) // Clin Pharmacokinet. – 2025. – Vol. 64, No. 7. – P. 1103–1118. DOI: 10.1007/s40262-025-01520-5

23. Yu L.X., Amidon G., Khan M.A., Hoag S.W., Polli J., Raju G.K., Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design // AAPS J. – 2014. – Vol. 16, No. 4. – P. 771–783. DOI: 10.1208/s12248-014-9598-3

24. Коцур Ю.М., Флисюк Е.В., Наркевич И.А. Применение подхода «качество через проектирование» (QbD) для разработки состава таблеток пролонгированного действия на основе 4,4’-(пропандиамидо)дибензоата натрия // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2026. – Т. 15, № 1. –С. 53–61. DOI: 10.33380/2305-2066-2026-15-1-2218. EDN: HCOVGH

25. Serrano A.C.C.L., Viana M.C., Pinto N.V., Lages E.B., Carneiro G., Borges G.S.M. The Use of Design of Experiments (DoE) Approaches for the Development of Self-Emulsifying Drug Delivery Systems (SEDDS) // Applied Nano. – 2025. – Vol. 6, No. 1. – P. 4. DOI: 10.3390/applnano6010004

26. Голубев А.Н., Нгуен Т.Ш., Басевич А.В., Сорокин В.В., Каухова И.Е., Марченко А.Л., Смирнова Е.М. Подходы к разработке состава таблеток с использованием современного статистического программного обеспечения и концепции Quality-by-Design // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2019. – Т. 8, № 3. – С. 45–48. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-3-45-48. EDN: BCCOUH

27. Карлина М.В., Косман В.М., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Применение подхода Quality-by-Design на лабораторном этапе фармацевтической разработки для лекарственной формы «таблетки» // Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. – 2025. – Т. 15, № 2. – С. 168–178. DOI: 10.30895/1991-2919-2025-15-2-168-178. EDN: AMPPSW

28. Новиков Я.С., Егорова С.Н. Оценка возможных рисков на этапе фармацевтической разработки мини-таблеток // Фармация и фармакология. – 2025. – Т. 13, № 4. – С. 260–269. DOI: 10.19163/2307-9266-2025-13-4-260-269. EDN: QZUJAP

29. Warnken Z., Trementozzi A., Martins P.P., Parekh J., Koleng J.J., Smyth H.D.C., Brunaugh A. Development of low-cost, weight-adjustable clofazimine mini-tablets for treatment of tuberculosis in pediatrics // Eur J Pharm Sci. – 2023. – Vol. 187. – P. 106470. DOI: 10.1016/j.ejps.2023.106470

30. Stoltenberg I., Breitkreutz J. Orally disintegrating mini-tablets (ODMTs)--a novel solid oral dosage form for paediatric use // Eur J Pharm Biopharm. – 2011. – Vol. 78, No. 3. – P. 462–469. DOI: 10.1016/j.ejpb.2011.02.005

31. Hejduk A., Teżyk M., Jakubowska E., Krüger K., Lulek J. Implementing the Design of Experiments (DoE) Concept into the Development Phase of Orodispersible Minitablets (ODMTs) Containing Melatonin // AAPS PharmSciTech. – 2022. – Vol. 23, No. 1. – P. 60. DOI: 10.1208/s12249-021-02185-6

32. Lura A., Breitkreutz J. Manufacturing of mini-tablets. Focus and impact of the tooling systems // Journal of Drug Delivery Science and Technology. – 2022. – Vol. 72. – P. 103357. DOI: 10.1016/j.jddst.2022.103357

33. Zhao N., Augsburger L.L. Functionality comparison of 3 classes of superdisintegrants in promoting aspirin tablet disintegration and dissolution // AAPS PharmSciTech. – 2005. – Vol. 6, No. 4. – P. E634–E640. DOI: 10.1208/pt060479

34. Patil C. Effect of various superdisintegrants on the drug release profile and disintegration time of Lamotrigine orally disintegrating tablets // Afr J Pharm Pharmacol. – 2009. – Vol. 5, No. 1. – P. 76–82. DOI: 10.5897/AJPP10.279

35. Sabbatini B., Romano Perinelli D., Filippo Palmieri G., Cespi M., Bonacucina G. Sodium lauryl sulfate as lubricant in tablets formulations: Is it worth? // Int J Pharm. – 2023. – Vol. 643. – P. 123265. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.123265

36. Li J., Wu Y. Lubricants in Pharmaceutical Solid Dosage Forms // Lubricants. – 2014. – Vol. 2, No. 1. – P. 21–43. DOI: 10.3390/lubricants2010021