Систематический обзор влияния уровня метилирования ДНК на эффективность антагонистов рецепторов P2Y12

Назначение антиагрегантов является важной частью терапии острого коронарного синдрома и других сердечно-сосудистых заболеваний. От эффективности данных препаратов зависит риск рецидива ишемических событий.

Цель. Обобщение и анализ современных научных данных о влиянии уровня метилирования ДНК на эффективность терапии антагонистами рецепторов P2Y12.

Материалы и методы. Проведён поиск научных статей в базе данных PubMed. В систематический обзор включены исследования, отражающие связь между метилированием ДНК и эффективностью клопидогрела. Исследований, посвящённых влиянию метилирования ДНК на эффективность антагонистов P2Y12-рецепторов нового поколения не найдено.

Результаты. В обзор вошли 17 исследований с общим числом участников 3441 человек. Проанализировано влияние метилирования 20 генов: ABCB1, ABCC3, ALOX12, ALOX15, BTG2, CD80, COX1, COX2, CREB5, CYP2C19, GCK, GNAQ, P2Y12, PEAR1, PER3, PON1, PRG2, TRAF3, TBXAS1, VTRNA2-1. В 9 исследованиях выявлена связь между уровнем метилирования и риском развития резистентности к клопидогрелу, в 5 исследованиях обнаружена связь между метилированием ДНК и риском развития таких нежелательных реакций, как кровотечения или повторные ишемические события. Обнаружено, что у пациентов, имеющих гипометилирование промотора гена CYP2C19 риск возникновения резистентности к клопидогрелу выше (уровень метилирования в группе с резистентностью к клопидогрелу — 8,8±22,7%, в контрольной — 76,7±32,9%, p=0,03). Гиперметилирование промотора P2Y12 также повышает риск возникновения резистентности к препарату (0,48±0,14 против 0,86±0,13%, p <0,001).

Заключение. Метилирование ДНК генов, продукты которых участвуют в метаболизме клопидогрела, агрегации тромбоцитов и других процессах, влияет на эффективность клопидогрела. Уровень метилирования ДНК является перспективным биомаркёром. Необходимы дополнительные исследования, подтверждающие имеющиеся научные данные, и исследования, направленные на изучение связи между уровнем метилирования и эффективностью антагонистов рецепторов P2Y12 нового поколения.

1. Кузьмина И.М., Мархулия Д.С., Попугаев К.А., Киселев К.В. Антиагрегантная терапия при остром коронарном синдроме // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». – 2021. – Т. 10, № 4. – С. 769–777. DOI: 10.23934/2223-9022-2021-10-4-769-777. EDN: EJCORD

2. Староверов И.И., Меркулова И.А., Аветисян Э.А. Опыт применения прасугрела при лечении больных с острым коронарным синдромом // Кардиология. – 2019. – Т. 59, № 6. – С. 18–25. DOI: 10.18087/cardio.2019.6.n544. EDN: PQPQAG

3. Damman P., Woudstra P., Kuijt W.J., de Winter R.J., James S.K. P2Y12 platelet inhibition in clinical practice // J Thromb Thrombolysis. – 2012. – Vol. 33, No. 2. – P. 143–153. DOI: 10.1007/s11239-011-0667-5

4. Szummer K., Montez-Rath M.E., Alfredsson J., Erlinge D., Lindahl B., Hofmann R., Ravn-Fischer A., Svensson P., Jernberg T. Comparison Between Ticagrelor and Clopidogrel in Elderly Patients With an Acute Coronary Syndrome: Insights From the SWEDEHEART Registry // Circulation. – 2020. – Vol. 142, No. 18. – P. 1700–1708. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050645

5. Bergh N., Myredal A., Nivedahl P., Petzold M., Zarin S., Wartenberg C., Wallerstedt S.M. Efficacy and Safety of Clopidogrel Versus Ticagrelor as Part of Dual Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome-A Systematic Review and Meta-analysis // J Cardiovasc Pharmacol. – 2022. – Vol. 79, No. 5. – P. 620–631. DOI: 10.1097/FJC.0000000000001233

6. Bates E.R., Lau W.C., Angiolillo D.J. Clopidogrel-drug interactions // J Am Coll Cardiol. – 2011. – Vol. 57, No. 11. – P. 1251–1263. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.11.024

7. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., Collet J.P., Costa F., Jeppsson A., Jüni P., Kastrati A., Kolh P., Mauri L., Montalescot G., Neumann F.J., Petricevic M., Roffi M., Steg P.G., Windecker S., Zamorano J.L., Levine G.N.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. – 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur Heart J. – 2018. – Vol. 39, No. 3. – P. 213–260. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419

8. Шахматова О.О., Панченко Е.П. Прасугрел: вопросы практикующих врачей // Атеротромбоз. – 2019. – № 1. – С. 148–158. DOI: 10.21518/2307-1109-2019-1-148-158. EDN: FWXMNL

9. Su J., Yu Q., Zhu H., Li X., Cui H., Du W., Ji L., Tong M., Zheng Y., Xu H., Zhang J., Zhu Y., Xia Y., Liu T., Yao Q., Yang J., Chen X., Yu J. The risk of clopidogrel resistance is associated with ABCB1 polymorphisms but not promoter methylation in a Chinese Han population // PLoS One. – 2017. – Vol. 12, No. 3. – P. e0174511. DOI: 10.1371/journal.pone.0174511

10. Yang J., Zhou J.S., Zhao Y.X., Yang Z.H., Zhao H.D., Zhang Y.D., Zou J.J. ABCB1 hypomethylation is associated with decreased antiplatelet effects of clopidogrel in Chinese ischemic stroke patients // Pharmazie. – 2015. – Vol. 70, No. 2. – P. 97–102.

11. Yang J., Zhou J.S., Zhang Y.D., Tian Y.Y., Zou J.J. The association of ABCC3 promoter methylation with clopidogrel response in Chinese ischemic stroke patients // Pharmazie. – 2014. – Vol. 69, No. 10. – P. 764–768.

12. Kim J., Shin B.S., Kim D.H., Shin D.I., Ahn S.H., Kim J.G., Ryu S.H., Moon H.R., Kang H.G., Jeong H., Yum K.S., Chae H.Y., Kim D.H., Kang K., Kim J. Molecular genomic and epigenomic characteristics related to aspirin and clopidogrel resistance // BMC Med Genomics. – 2024. – Vol. 17, No. 1. – P. 166. DOI: 10.1186/s12920-024-01936-1

13. Yang J., Yu Q., Xu Z., Zheng N., Zhong J., Li J., Liu Y., Xu H., Su J., Ji L., Chen X. Clopidogrel resistance is associated with DNA methylation of genes from whole blood of humans // Front Genet. – 2021. – Vol. 12. – P. 583215. DOI: 10.3389/fgene.2020.583215

14. Song P.Y., Li M.P., Peng L.M., Chen X.P. CD80 DNA methylation and single-nucleotide polymorphism associated with clopidogrel response: a whole-genome DNA methylation analysis in acute coronary syndrome // Res Pract Thromb Haemost. – 2023. – Vol. 7, No. 2. – P. 100093. DOI: 10.1016/j.rpth.2023.100093

15. Li J., Yang J., Yu Q., Chen L., Shi X., Su J., Zhu K. The DNAm levels of CREB5 (cg11301281) were associated with clopidogrel resistance // J Clin Lab Anal. – 2022. – Vol. 36, No. 10. – P. e24690. DOI: 10.1002/jcla.24690

16. Giantini A., Timan I.S., Dharma R., Sukmawan R., Setiabudy R., Alwi I., Harahap A.R., Listiyaningsih E., Partakusuma L.G., Tansir A.R., Sahar W., Hidayat R. The role of clopidogrel resistance-related genetic and epigenetic factors in major adverse cardiovascular events among patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention // Front Cardiovasc Med. – 2023. – Vol. 12. – P. 1027892. DOI: 10.3389/fcvm.2022.1027892

17. Sukmawan R., Hoetama E., Suridanda Danny S., Giantini A., Listiyaningsih E., Gilang Rejeki V., Aziz Alkatiri A., Firdaus I. Increase in the risk of clopidogrel resistance and consequent TIMI flow impairment by DNA hypomethylation of CYP2C19 gene in STEMI patients undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI) // Pharmacol Res Perspect. – 2021. – Vol. 9, No. 2. – P. e00738. DOI: 10.1002/prp2.738

18. Su J., Zheng N., Li Z., Huangfu N., Mei L., Xu X., Zhang L., Chen X. Association of GCK gene DNA methylation with the risk of clopidogrel resistance in acute coronary syndrome patients // J Clin Lab Anal. – 2020. – Vol. 34, No. 2. – P. e23040. DOI: 10.1002/jcla.23040

19. Li D., Ling X., Li X., Wei H., Zhao Z., Li X., Ma N. Association between GNAQ Gene DNA Methylation and Vascular Recurrence in Patients with Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack // Cerebrovasc Dis. – 2022. – Vol. 51, No. 6. – P. 712–721. DOI: 10.1159/000524416

20. Su J., Li X., Yu Q., Liu Y., Wang Y., Song H., Cui H., Du W., Fei X., Liu J., Lin S., Wang J., Zheng W., Zhong J., Zhang L., Tong M., Xu J., Chen X. Association of P2Y12 gene promoter DNA methylation with the risk of clopidogrel resistance in coronary artery disease patients // Biomed Res Int. – 2014. – Vol. – 2014. – P. 450814. DOI: 10.1155/2014/450814

21. Li X.G., Ma N., Wang B., Li X.Q., Mei S.H., Zhao K., Wang Y.J., Li W., Zhao Z.G., Sun S.S., Miao Z.R. The impact of P2Y12 promoter DNA methylation on the recurrence of ischemic events in Chinese patients with ischemic cerebrovascular disease // Sci Rep. – 2016. – Vol. 6. – P. 34570. DOI: 10.1038/srep34570

22. Yang J., Bao Z., Hu G., Luo X., Zhao Z. Impact of platelet endothelial aggregation receptor 1 genotypes and DNA methylation on platelet reactivity in patients with recurrent ischemic stroke treated with clopidogrel // Arch Med Sci. – 2023. – Vol. 19, No. 2. – P. 518–522. DOI: 10.5114/aoms/159180

23. Lei H.P., Yu X.Y., Wu H., Kang Y.H., Zhong W.P., Cai L.Y., Zhang M.Z., Chen J.Y., Mai L.P., Ding Q.S., Yang M., Zhong S.L. Effects of PON1 Gene Promoter DNA Methylation and Genetic Variations on the Clinical Outcomes of Dual Antiplatelet Therapy for Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention // Clin Pharmacokinet. – 2018. – Vol. 57, No. 7. – P. 817–829. DOI: 10.1007/s40262-017-0595-4

24. Su J., Li J., Yu Q., Xu X., Wang J., Yang J., Li X., Chen X. Association of PON1 gene promoter DNA methylation with the risk of Clopidogrel resistance in patients with coronary artery disease // J Clin Lab Anal. – 2019. – Vol. 33, No. 5. – P. e22867. DOI: 10.1002/jcla.22867

25. Gallego-Fabrega C., Carrera C., Reny J.L., Fontana P., Slowik A., Pera J., Pezzini A., Serrano-Heras G., Segura T., Martí-Fàbregas J., Muiño E., Cullell N., Montaner J., Krupinski J., Fernandez-Cadenas I. TRAF3 Epigenetic Regulation Is Associated With Vascular Recurrence in Patients With Ischemic Stroke // Stroke. – 2016. – Vol. 47, No. 5. – P. 1180–1186. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.012237

26. Hidayat R., Nabilah R.A., Fisher M., Aninditha T., Kurniawan M., Estiasari R., Indrawati L.A., Safri A.Y., Mesiano T., Rasyid A., Harris S. The association between abcb1 gene polymorphism and clopidogrel response variability in stroke ischemic: a cross sectional study // BMC Neurol. – 2024. – Vol. 24, No. 1. – P. 216. DOI: 10.1186/s12883-024-03723-y

27. Luchessi A.D., Silbiger V.N., Cerda A., Hirata R.D., Carracedo A., Brion M., Iñiguez A., Bravo M., Bastos G., Sousa A.G., Hirata M.H. Increased clopidogrel response is associated with ABCC3 expression: a pilot study // Clin Chim Acta. – 2012. – Vol. 413, No. 3-4. – P. 417–421. DOI: 10.1016/j.cca.2011.10.018

28. Kaur G., Jalagadugula G., Mao G., Rao A.K. RUNX1/core binding factor A2 regulates platelet 12-lipoxygenase gene (ALOX12): studies in human RUNX1 haplodeficiency // Blood. – 2010. – Vol. 115, No. 15. – P. 3128–3135. DOI: 10.1182/blood-2009-04-214601

29. Mitsui T., Makino S., Tamiya G., Sato H., Kawakami Y., Takahashi Y., Meguro T., Izumino H., Sudo Y., Norota I., Ishii K., Hayasaka K. ALOX12 mutation in a family with dominantly inherited bleeding diathesis // J Hum Genet. – 2021. – Vol. 66, No. 8. – P. 753–759. DOI: 10.1038/s10038-020-00887-6

30. Fathollahpour A., Abyaneh F.A., Darabi B., Ebrahimi M., Kooti W., Kalmarzi R.N. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Polymorphisms; a review study // Gene. – 2023. – Vol. 870. – P. 147326. DOI: 10.1016/j.gene.2023.147326

31. Soeda S., Honda O., Fujii N., Shimeno H. Effect of 15-hydroperoxyeicosatetraenoic acid on the fibrinolytic factor release and the antithrombin binding of vascular endothelial cells // Biol Pharm Bull. – 1997. – Vol. 20, No. 1. – P. 15–19. DOI: 10.1248/bpb.20.15

32. Vedelago H.R., Mahadevappa V.G. Differential effects of 15-HPETE on arachidonic acid metabolism in collagen-stimulated human platelets // Biochem Biophys Res Commun. – 1988. – Vol. 150, No. 1. – P. 177–184. DOI: 10.1016/0006-291x(88)90502-5

33. Mir M.A. Developing Costimulatory Molecules for Immunotherapy of Diseases. India; 2015. 320 p.

34. Yu Q., Cho M.S., Thiagarajan P., Aung F.M., Sood A.K., Afshar-Kharghan V. A small amount of cyclooxygenase 2 (COX2) is constitutively expressed in platelets // Platelets. – 2017. – Vol. 28, No. 1. – P. 99–102. DOI: 10.1080/09537104.2016.1203406

35. Khan A.A., Iadarola M., Yang H.Y., Dionne R.A. Expression of COX-1 and COX-2 in a clinical model of acute inflammation // J Pain. – 2007. – Vol. 8, No. 4. – P. 349–354. DOI: 10.1016/j.jpain.2006.10.004

36. Цепелев В.Ю., Покровский М.В., Покровская Т.Г., Корокин М.В., Черноморцева Е.С. Роль антиагрегантных препаратов в коррекции эндотелиальной дисфункции // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 4. –С. 149–152. EDN: KXNDDR

37. Nomura N., Zu Y.L., Maekawa T., Tabata S., Akiyama T., Ishii S. Isolation and characterization of a novel member of the gene family encoding the cAMP response element-binding protein CRE-BP1 // J Biol Chem. – 1993. – Vol. 268, No. 6. – P. 4259–4266.

38. Hwang J.H., Seo J.H., Beshiri M.L., Wankowicz S., Liu D., Cheung A., Li J., Qiu X., Hong A.L., Botta G., Golumb L., Richter C., So J., Sandoval G.J., Giacomelli A.O., Ly S.H., Han C., Dai C., Pakula H., Sheahan A., Piccioni F., Gjoerup O., Loda M., Sowalsky A.G., Ellis L., Long H., Root D.E., Kelly K., Van Allen E.M., Freedman M.L., Choudhury A.D., Hahn W.C. CREB5 Promotes Resistance to Androgen-Receptor Antagonists and Androgen Deprivation in Prostate Cancer // Cell Rep. – 2019. – Vol. 29, No. 8. – P. 2355–2370.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.068

39. He S., Deng Y., Liao Y., Li X., Liu J., Yao S. CREB5 promotes tumor cell invasion and correlates with poor prognosis in epithelial ovarian cancer // Oncol Lett. – 2017. – Vol. 14, No. 6. – P. 8156–8161. DOI: 10.3892/ol.2017.7234

40. Wu Z., Wang X., Wu H., Du S., Wang Z., Xie S., Zhang R., Chen G., Chen H. Identification of CREB5 as a prognostic and immunotherapeutic biomarker in glioma through multi-omics pan-cancer analysis // Comput Biol Med. – 2024. – Vol. 173. – P. 108307. DOI: 10.1016/j.compbiomed.2024.108307

41. Pereira N.L., Rihal C.S., So D.Y.F., Rosenberg Y., Lennon R.J., Mathew V., Goodman S.G., Weinshilboum R.M., Wang L., Baudhuin L.M., Lerman A., Hasan A., Iturriaga E., Fu Y.P., Geller N., Bailey K., Farkouh M.E. Clopidogrel Pharmacogenetics // Circ Cardiovasc Interv. – 2019. – Vol. 12, No. 4. – P. e007811. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.007811

42. Matschinsky F.M. Regulation of pancreatic beta-cell glucokinase: from basics to therapeutics // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. Suppl. 3. – P. S394–S404. DOI: 10.2337/diabetes.51.2007.s394

43. Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., Иванова О.Н., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Петеркова В.А., Дедов И.И. Молекулярно-генетические и клинические варианты MODY2 и MODY3 у детей в России // Проблемы эндокринологии. – 2015. – Т. 61, № 5. С. 14–25. DOI: 10.14341/probl201561514-25. EDN: VLJVVB

44. Сечко Е.А., Кураева Т.Л., Зильберман Л.И., Лаптев Д.Н., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А. Неиммунный сахарный диабет у детей, обусловленный гетерозиготными мутациями в гене глюкокиназы (GCK-MODY): анализ данных 144 пациентов // Сахарный диабет. – 2022. – Т. 25, № 2. – С. 145–154. DOI: 10.14341/DM12819. EDN: VRYALM

45. Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome // Circulation. – 2011. – Vol. 123, No. 7. – P. 798–813. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.913376Кириченко Е.Н.

46. Lucas J.A., Schmidt T.M. Cellular properties of intrinsically photosensitive retinal ganglion cells during postnatal development // Neural Dev. – 2019. – Vol. 14, No. 1. – P. 8. DOI: 10.1186/s13064-019-0132-2

47. Kolpakov M.A., Tilley D.G., Sabri A. Gαq Signaling in the Regulation of Autophagy and Heart Failure // J Cardiovasc Pharmacol. – 2017. – Vol. 69, No. 4. – P. 212–214. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000471

48. Rusu L., Andreeva A., Visintine D.J., Kim K., Vogel S.M., Stojanovic-Terpo A., Chernaya O., Liu G., Bakhshi F.R., Haberichter S.L., Iwanari H., Kusano-Arai O., Suzuki N., Hamakubo T., Kozasa T., Cho J., Du X., Minshall R.D. G protein-dependent basal and evoked endothelial cell vWF secretion // Blood. – 2014. – Vol. 123, No. 3. – P. 442–450. DOI: 10.1182/blood-2013-03-489351

49. Li X., Zhang G., Cao X. The Function and Regulation of Platelet P2Y12 Receptor // Cardiovasc Drugs Ther. – 2023. – Vol. 37, No. 1. – P. 199–216. DOI: 10.1007/s10557-021-07229-4

50. Cattaneo M. P2Y12 receptors: structure and function // J Thromb Haemost. – 2015. – Vol. 13, Suppl. 1. – P. S10–S16. DOI: 10.1111/jth.12952

51. Kauskot A., Di Michele M., Loyen S., Freson K., Verhamme P., Hoylaerts M.F. A novel mechanism of sustained platelet αIIbβ3 activation via PEAR1 // Blood. – 2012. – Vol. 119, No. 17. – P. 4056–4065. DOI: 10.1182/blood-2011-11-392787

52. Archer S.N., Schmidt C., Vandewalle G., Dijk D.J. Phenotyping of PER3 variants reveals widespread effects on circadian preference, sleep regulation, and health // Sleep Med Rev. – 2018. – Vol. 40. – P. 109–126. DOI: 10.1016/j.smrv.2017.10.008

53. Wang X., Yan D., Teng M., Fan J., Zhou C., Li D., Qiu G., Sun X., Li T., Xing T., Tang H., Peng X., Peng Z. Reduced expression of PER3 is associated with incidence and development of colon cancer // Ann Surg Oncol. – 2012. – Vol. 19, No. 9. – P. 3081–3088. DOI: 10.1245/s10434-012-2279-5

54. Hinoura T., Mukai S., Kamoto T., Kuroda Y. PER3 polymorphisms and their association with prostate cancer risk in Japanese men // J Prev Med Hyg. – 2021. – Vol. 62, No. 2. – P. E489–E495. DOI: 10.15167/2421-4248/jpmh2021.62.2.1865

55. Zheng N., Yin F., Yu Q., Zhong J., Yang J., Xu Z., Su J., Chen X. Associations of PER3 polymorphisms with clopidogrel resistance among Chinese Han people treated with clopidogrel // J Clin Lab Anal. – 2021. – Vol. 35, No. 4. – P. e23713. DOI: 10.1002/jcla.23713

56. Боровкова Е.И., Антипова Н.В., Корнеенко Т.В., Шахпаронов М.И., Боровков И.М. Параоксоназа: универсальный фактор антиоксидантной защиты организма человека // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2017. – Т. 72, № 1. – C. 5–10. DOI: 10.15690/vramn764. EDN: YFYIPX

57. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Аристарин М.А. Взаимосвязь полиморфизма генов ABCA1, APOC3 и PON1 с выраженностью атеросклероза и течением хронической сердечной недостаточности у пациентов с ишемической болезнью сердца // Бюллетень медицинских интернет-конференций. – 2014. – Т. 4, № 3. – С. 230. EDN: SBLSZB

58. Tanaka K., Matsumoto S., Ainiding G., Nakahara I., Nishi H., Hashimoto T., Ohta T., Sadamasa N., Ishibashi R., Gomi M., Saka M., Miyata H., Watanabe S., Okata T., Sonoda K., Koge J., Iinuma K.M., Furuta K., Nagata I., Matsuo K., Matsushita T., Isobe N., Yamasaki R., Kira J.I. PON1 Q192R is associated with high platelet reactivity with clopidogrel in patients undergoing elective neurointervention: A prospective single-center cohort study // PLoS One. – 2021. – Vol. 16, No. 8. – P. e0254067. DOI: 10.1371/journal.pone.0254067

59. Weyer K., Glerup S. Placental regulation of peptide hormone and growth factor activity by proMBP // Biol Reprod. – 2011. – Vol. 84, No. 6. – P. 1077–1086. DOI: 10.1095/biolreprod.110.090209

60. Hornick E.L., Bishop G.A. TRAF3: Guardian of T lymphocyte functions // Front Immunol. – 2023. – Vol. 14. – P. 1129251. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1129251

61. Whillock A.L., Ybarra T.K., Bishop G.A. TNF receptor-associated factor 3 restrains B-cell receptor signaling in normal and malignant B cells // J Biol Chem. – 2021. – Vol. 296. – P. 100465. DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100465

62. Bishop G.A., Stunz L.L., Hostager B.S. TRAF3 as a Multifaceted Regulator of B Lymphocyte Survival and Activation // Front Immunol. – 2018. – Vol. 9. – P. 2161. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02161

63. Rae W., Sowerby J.M., Verhoeven D., Youssef M., Kotagiri P., Savinykh N., Coomber E.L., Boneparth A., Chan A., Gong C., Jansen M.H., du Long R., Santilli G., Simeoni I., Stephens J., Wu K., Zinicola M., Allen H.L., Baxendale H., Kumararatne D., Gkrania-Klotsas E., Scheffler Mendoza S.C., Yamazaki-Nakashimada M.A., Ruiz L.B., Rojas-Maruri C.M., Lugo Reyes S.O., Lyons P.A., Williams A.P., Hodson D.J., Bishop G.A., Thrasher A.J., Thomas D.C., Murphy M.P., Vyse T.J., Milner J.D., Kuijpers T.W., Smith K.G.C. Immunodeficiency, autoimmunity, and increased risk of B cell malignancy in humans with TRAF3 mutations // Sci Immunol. – 2022. – Vol. 7, No. 74. – P. eabn3800. DOI: 10.1126/sciimmunol.abn3800

64. Pahl A. Thromboxane-A Synthase // xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference. – 2008. – P. 1–6.

65. Peng J., Lu F., Zhong M., Zhao Y., Wang Z., Zhang W. TBXAS1 Gene Polymorphism Is Associated with the Risk of Ischemic Stroke of Metabolic Syndrome in a Chinese Han Population // Dis Markers. – 2022. – Vol. 2022. – P. 9717510. DOI: 10.1155/2022/9717510

66. Geneviève D., Proulle V., Isidor B., Bellais S., Serre V., Djouadi F., Picard C., Vignon-Savoye C., Bader-Meunier B., Blanche S., de Vernejoul M.C., Legeai-Mallet L., Fischer A.M., Le Merrer M., Dreyfus M., Gaussem P., Munnich A., Cormier-Daire V. Thromboxane synthase mutations in an increased bone density disorder (Ghosal syndrome) // Nat Genet. – 2008. – Vol. 40, No. 3. – P. 284–286. DOI: 10.1038/ng.2007.66

67. Calderon B.M., Conn G.L. Human noncoding RNA 886 (nc886) adopts two structurally distinct conformers that are functionally opposing regulators of PKR // RNA. – 2017. – Vol. 23, No. 4. – P. 557–566. DOI: 10.1261/rna.060269.116

68. Treppendahl M., Qiu X., Søgaard A., Yang X., Nandrup-Bus C., Hother C., Andersen M., Kjeldsen L., Möllgård L., Hellström-Lindberg E., Jendholm J., Porse B., Jones P., Liang G., Grønbæk K. Allelic methylation levels of the noncoding VTRNA2-1 located on chromosome 5q31.1 predict outcome in AML // Blood. – 2012. – Vol. 119, No. 1. – P. – 206–216. DOI: 10.1182/blood-2011-06-362541

69. Kong L., Zhao Q., Wang Y., Zhou P., Zou B., Zhang Y. Regulation of p53 expression and apoptosis by vault RNA2-1-5p in cervical cancer cells // Oncotarget. – 2015. – Vol. 6, No. 30. – P. 28371–28388. DOI: 10.18632/oncotarget.4948

70. Schuette C., Steffens D., Witkowski M., Stellbaum C., Bobbert P., Schultheiss H.P., Rauch U. The effect of clopidogrel on platelet activity in patients with and without type-2 diabetes mellitus: a comparative study // Cardiovasc Diabetol. – 2015. – Vol. 14. – P. 15. DOI: 10.1186/s12933-015-0182-7

71. Xiang Q., Zhou S., Lewis J.P., Shuldiner A.R., Ren G., Cui Y. Genetic Variants of PEAR1 are Associated with Platelet Function and Antiplatelet Drug Efficacy: A Systematic Review and Meta-Analysis // Curr Pharm Des. – 2017. – Vol. 23, No. 44. – P. 6815–6827. DOI: 10.2174/1381612823666170817122043

72. Li M., Hu Y., Wen Z., Li H., Hu X., Zhang Y., Zhang Z., Xiao J., Tang J., Chen X. Association of PEAR1 rs12041331 polymorphism and pharmacodynamics of ticagrelor in healthy Chinese volunteers // Xenobiotica. – 2017. – Vol. 47, No. 12. – P. 1130–1138. DOI: 10.1080/00498254.2016.1271962

73. Zhang Y.J., Li D.J., Li Z.Y., Hu X.L., Li H., Ma Q.L., Chen X.P. Influence of genetic polymorphisms in P2Y12 receptor signaling pathway on antiplatelet response to clopidogrel in coronary heart disease // BMC Cardiovasc Disord. – 2022. – Vol. 22, No. 1. – P. 575. DOI: 10.1186/s12872-022-02988-w

74. Steiger H., Booij L., Kahan E., McGregor K., Thaler L., Fletcher E., Labbe A., Joober R., Israël M., Szyf M., Agellon L.B., Gauvin L., St-Hilaire A., Rossi E. A longitudinal, epigenome-wide study of DNA methylation in anorexia nervosa: results in actively ill, partially weight-restored, long-term remitted and non-eating-disordered women // J Psychiatry Neurosci. – 2019. – Vol. 44, No. 3. – P. 205–213. DOI: 10.1503/jpn.170242