Фитохимическое профилирование и оценка in silico соединений Mentha pulegium L. против метилтрансферазы VP39 вируса оспы обезьян

В исследовании изучен потенциал биологически активных соединений Mentha pulegium L. в качестве ингибиторов метилтрансферазы VP39 вируса оспы обезьян. Для идентификации и характеристики фенольных соединений в растительном экстракте была использована высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Вычислительные методы были использованы для прогнозирования сходства и токсичности лекарственных средств, а также для оценки энергий связывания с помощью молекулярного докинга и моделирования динамики.

Цель. Изучить противовирусный потенциал соединений M. pulegium против вируса оспы обезьян VP39 путем оценки их сходства с лекарственными препаратами, токсичности и стабильности связывания с помощью вычислительных методов.

Материалы и методы. Различные фенольные соединения M. pulegium идентифицированы с помощью ВЭЖХ. Сходство с лекарственными препаратами и токсичность предсказаны с помощью SwissADME, ProTox 3.0 и OSIRIS Property Explorer. С помощью молекулярного докинга оценивали сродство выбранных соединений к VP39, а моделирование молекулярной динамики позволило оценить стабильность этих связей с течением времени.

Результаты. Лютеолин и розмариновая кислота продемонстрировали наилучшую степень связывания с VP39, составив –9,3 и –8,7 ккал/моль соответственно, а также образовывали множественные водородные связи с ключевыми аминокислотными остатками: Ile94, Gly96, Phe115, Val139, Ala158, Lys186 и Tyr189 для лютеолина; Gly68, Ile94, Asp95, Val112, Phe115, Val141 и Asn156 для розмариновой кислоты. Моделирование молекулярной динамики показало, что лютеолин и розмариновая кислота взаимодействуют с умеренно гибкими участками фермента (остатки 67–79 и 243–246), при этом RMSD стабилизируется на уровне около 3,91 Å после 5000 пс, что повышает стабильность связывания и свидетельствует о сильном потенциале ингибирующей активности.

Заключение. Полученные данные подчёркивают потенциал лютеолина и розмариновой кислоты M. pulegium в качестве перспективных противовирусных веществ в борьбе с вирусом оспы обезьян. Данное исследование является основой для дальнейшего изучения и разработки новых терапевтических стратегий, основанных на этих природных соединениях.

1. Taku A.K., Bhat M.A., Dutta T., Chhabra R. Viral diseases transmissible from non-human primates to man // Indian J Virol. – 2007. – Vol. 18, No. 2. – P. 47–56.

2. Adalja A., Inglesby T. A novel international monkeypox outbreak // Ann Intern Med. – 2022. – Vol. 175, No. 10. – P. 1490–1492. DOI: 10.7326/M22-1581

3. Ligon B.L. Monkeypox: a review of the history and emergence in the Western hemisphere // Semin Pediatr Infect Dis. – 2004. – Vol. 15, No. 4. – P. 280–287. DOI: 10.1053/j.spid.2004.09.001

4. Beer E.M., Rao V.B. A systematic review of the epidemiology of human monkeypox outbreaks and implications for outbreak strategy // PLoS Negl Trop Dis. – 2019. – Vol. 13, No. 10. – P. e0007791. DOI: 10.1371/journal.pntd.0007791

5. Li D., Wilkins K., McCollum A.M., Osadebe L., Kabamba J., Nguete B., Likafi T., Balilo M.P., Lushima R.S., Malekani J., Damon I.K., Vickery M.C.L., Pukuta E., Nkawa F., Karhemere S., Tamfum J.M., Okitolonda E.W., Li Y., Reynolds M.G. Evaluation of the GeneXpert for ypox diagnosis // Am J Trop Med Hyg. – 2017. – Vol. 96, No. 2. – P. 405–410. DOI: 10.4269/ajtmh.16-0567

6. Delaune D., Iseni F. Drug development against smallpox: present and future // Antimicrob Agents Chemother. – 2020. – Vol. 64, No. 4. – P. e01683-19. DOI: 10.1128/AAC.01683-19

7. Keckler M.S., Reynolds M.G., Damon I.K., Karem K.L. The effects of post-exposure smallpox vaccination on clinical disease presentation: addressing the data gaps between historical epidemiology and modern surrogate model data // Vaccine. – 2013. – Vol. 31, No. 45. – P. 5192–5201. DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.08.039

8. Yadav R., Chaudhary A.A., Srivastava U., Gupta S., Rustagi S., Rudayni H.A., Kashyap V.K., Kumar S. Mpox 2022 to 2025 Update: A Comprehensive Review on Its Complications, Transmission, Diagnosis, and Treatment // Viruses. – 2025. – Vol. 17, No. 6. – P. 753. DOI: 10.3390/v17060753

9. Li Q., Cheng T., Wang Y., Bryant S.H. PubChem as a public resource for drug discovery // Drug Discov Today. – 2010. – Vol. 15, No. 23–24. – P. 1052–1057. DOI: 10.1016/j.drudis.2010.10.003

10. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development // Adv Drug Deliv Rev. – 2001. – Vol. 46, No. 1-3. – P. 3–26. DOI: 10.1016/s0169-409x(00)00129-0

11. Ghose A.K., Viswanadhan V.N., Wendoloski J.J. A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases // J Comb Chem. – 1999. – Vol. 1, No. 1. – P. 55–68. DOI: 10.1021/cc9800071

12. Chandra S., Chatterjee P., Dey P., Bhattacharya S. Evaluation of in vitro anti-inflammatory activity of coffee against the denaturation of protein // Asian Pac J Trop Biomed. – 2012. – Vol. 2 (1 Suppl). – P. S178–S180. DOI: 10.1016/S2221-1691(12)60154-3

13. Azad I., Nasibullah M., Khan T., Hassan F., Akhter Y. Exploring the novel heterocyclic derivatives as lead molecules for design and development of potent anticancer agents // J Mol Graph Model. – 2018. – Vol. 81. – P. 211–228. DOI: 10.1016/j.jmgm.2018.02.013

14. Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals // Nucleic Acids Res. – 2024. – Vol. 52, No. W1. – P. W513–W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303

15. Silhan J., Klima M., Otava T., Skvara P., Chalupska D., Chalupsky K., Kozic J., Nencka R., Boura E. Discovery and structural characterization of monkeypox virus methyltransferase VP39 inhibitors reveal similarities to SARS-CoV-2 nsp14 methyltransferase // Nat Commun. – 2023. – Vol. 14, No. 1. – P. 2259. DOI: 10.1038/s41467-023-38019-1

16. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading // J Comput Chem. – 2010. – Vol. 31, No. 2. – P. 455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334

17. Saldaño T.E., Freixas V.M., Tosatto S.C.E., Parisi G., Fernandez-Alberti S. Exploring Conformational Space with Thermal Fluctuations Obtained by Normal-Mode Analysis // J Chem Inf Model. – 2020. – Vol. 60, No. 6. – P. 3068–3080. DOI: 10.1021/acs.jcim.9b01136

18. Krüger D.M., Ahmed A., Gohlke H. NMSim web server: integrated approach for normal mode-based geometric simulations of biologically relevant conformational transitions in proteins // Nucleic Acids Res. – 2012. – Vol. 40, Web Server issue. – P. W310–W316. DOI: 10.1093/nar/gks478

19. Alharbi N.K., Naghmouchi S., Al-Zaban M. Evaluation of Antimicrobial Potential and Comparison of HPLC Composition, Secondary Metabolites Count, and Antioxidant Activity of Mentha rotundifolia and Mentha pulegium Extracts // Evid Based Complement Alternat Med. – 2021. – Vol. 2021. – P. 9081536. DOI: 10.1155/2021/9081536. Erratum in: Evid Based Complement Alternat Med. – 2022. – Vol. 2022. – P. 9767418. DOI: 10.1155/2022/9767418

20. Al-Rajhi A.M.H., Qanash H., Almuhayawi M.S., Al Jaouni S.K., Bakri M.M., Ganash M., Salama H.M., Selim S., Abdelghany T.M. Molecular Interaction Studies and Phytochemical Characterization of Mentha pulegium L. Constituents with Multiple Biological Utilities as Antioxidant, Antimicrobial, Anticancer and Anti-Hemolytic Agents // Molecules. – 2022. – Vol. 27, No. 15. – P. 4824. DOI: 10.3390/molecules27154824

21. Khan M.A., Gupta K.K., Singh S.K. A Review on Pharmacokinetics Properties of ntiretroviral Drugs to Treat HIV-1 Infections // Curr Comput Aided Drug Des. – 2021. – Vol. 17, No. 7. – P. 850–864. DOI: 10.2174/1573409916666201006143007

22. Tiwari R., Siddiqui MH., Mahmood T., Farooqui A., Bagga P., Ahsan F., Shamim A. An exploratory analysis on the toxicity and safety profile of polyherbal combination of curcumin, quercetin and rutin // Clin Phytosci. – 2020. – Vol. 6. – P. 82. DOI: 10.1186/s40816-020-00206-8

23. Cunningham P., Patton E., VanderVeen B.N., Unger C., Aladhami A., Enos R.T., Madero S., Chatzistamou I., Fan D., Murphy E.A., Velázquez KT. Sub-chronic oral toxicity screening of quercetin in mice // BMC Complement Med Ther. – 2022. – Vol. 22, No. 1. – P. 279. DOI: 10.1186/s12906-022-03758-z

24. Montenegro-Landívar M.F., Tapia-Quirós P., Vecino X., Reig M., Valderrama C., Granados M., Cortina J.L., Saurina J. Polyphenols and their potential role to fight viral diseases: An overview // Sci Total Environ. – 2021. – Vol. 801. – P. 149719. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.149719

25. Hassan S.T.S., Šudomová M., Mazurakova A., Kubatka P. Insights into Antiviral Properties and Molecular Mechanisms of Non-Flavonoid Polyphenols against Human Herpesviruses // Int J Mol Sci. – 2022. – Vol. 23, No. 22. – P. 13891. DOI: 10.3390/ijms232213891