Психотропная активность N-арилпроизводных (адамантан-1-ил)метиламина

Цель. Исследовать психотропную активность ряда N-арилпроизводных (адамантан-1-ил)метиламина и выделить соединение с анксиолитическим и антифобическим действием, лишенного миорелаксирующего действия, не нарушающего когнитивную функцию.

Материалы и методы. Для синтеза целевых соединений использовали (адамантан-1-ил)метиламин, арилбромиды, комплексы нульвалентного палладия, выделение продуктов осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Эксперименты выполнены на мышах и взрослых крысах-самцах Wistar (возраст 12 месяцев). Психотропный профиль соединений оценивали по результатам батареи тестов: «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», «Распознавание нового объекта» и «Тест экстраполяционного избавления». Анксиолитическую активность дополнительно изучали в тесте конфликтной ситуации по Vogel. Оценку возможного миорелаксирующего действия и влияния на координацию движений проводили с помощью тестов «Ротарод» и «Удержание на горизонтальном канатике».

Результаты. Синтезирован ряд N-арилзамещенных (адамантан-1-ил)метиламинов в условиях аминирования по Бухвальду–Хартвигу. В ходе оптимизации параметров реакции выявлено, что стандартная каталитическая система Pd(dba)₂/BINAP в присутствии 1-бром-4-фторбензола характеризуется низкой эффективностью (выход <45%). Установлено, что применение донорного фосфинового лиганда DavePhos способствует преодолению стерических и электронных затруднений и обеспечивает выход продукта на уровне 74%. В экспериментах на мышах соединение XF (3 мг/кг) проявляло значимую анксиолитическую и антифобическую активность в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт». По влиянию на декларативную память соединение XF, наряду с XCl и XCN, продемонстрировало ноотропный эффект, сопоставимый с препаратом сравнения фенотропилом. Во второй серии экспериментов на взрослых крысах линии Wistar (12 месяцев) анксиолитическое действие XF подтверждено в тестах «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт» и конфликтной ситуации по Vogel. Установлено, что, в отличие от диазепама, соединение XF не вызывает миорелаксирующего эффекта и не нарушает координацию движений (тесты «Ротарод» и «горизонтальный канатик»), при этом сохраняя когнитивные функции.

Заключение. Полученные результаты позволяют считать перспективным поиск в ряду N-арилпроизводных (адамантан-1-ил)метиламина веществ для углубленного исследования психотропных свойств. Введение атома фтора в арильный фрагмент рассматривается как стратегический инструмент для расширения спектра фармакологического действия потенциальных нейропротекторов.

1. Javaid S.F., Hashim I.J., Hashim M.J. Emmanuel Stip, Samad M.A., Al Ahbabi A. Epidemiology of anxiety disorders: global burden and sociodemographic associations // Middle East Curr Psychiatry. – 2023. – Vol. 30. – P. 44. DOI: 10.1186/s43045-023-00315-3

2. GBD 2023 Mental Disorder Collaborators. Updated trends in the global prevalence and burden of mental disorders, 1990-2023: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023 // Lancet. – 2026. – Vol. 407. – P. 2040–2064. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00519-2

3. Bie F., Yan X., Xing J., Wang L., Xu Y., Wang G., Wang Q., Guo J., Qiao J., Rao Z. Rising global burden of anxiety disorders among adolescents and young adults: trends, risk factors, and the impact of socioeconomic disparities and COVID-19 from 1990 to 2021 // Front Psychiatry. – 2024. – Vol. 15. – P. 1489427. DOI: 10.3389/fpsyt.2024.1489427

4. GBD 2019 Mental Disorders Collaborators. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Psychiatry. – 2022. – Vol. 9, No. 2. – P. 137–150. DOI: 10.1016/S2215-0366(21)00395-3

5. COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic // Lancet. – 2021. – Vol. 398, No. 10312. – P. 1700–1712. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02143-7

6. Edinoff A.N., Nix C.A., Hollier J., Sagrera C.E., Delacroix B.M., Abubakar T., Cornett E.M., Kaye A.M., Kaye A.D. Benzodiazepines: Uses, Dangers, and Clinical Considerations // Neurol Int. – 2021. – Vol. 13, No. 4 – P. 594–607. DOI: 10.3390/neurolint13040059

7. Fernandes H., Novais C., Sousa-Pinto B., Soares-da-Silva P., Azevedo L.F. Comparative Efficacy and Safety of Benzodiazepines in the Treatment of Patients with Generalized Anxiety Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis // Psychother Psychosom. – 2025. – Vol. 94, No. 5. – P. 373–388. DOI: 10.1159/000546269

8. Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives // Chem Rev. – 2013. – Vol. 113, No. 5. – P. 3516−3604. DOI: 10.1021/cr100264t

9. Zoidis G., Fytas C., Papanastasiou I., Foscolos G.B., Fytas G., Padalko E., De Clercq E., Naesens L., Neyts J., Kolocouris N. Heterocyclic rimantadine analogues with antiviral activity // Bioorg Med Chem. – 2006. – Vol. 14, No. 10. – P. 3341–3348. DOI: 10.1016/j.bmc.2005.12.056

10. Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos GB., Fytas G., Neyts J., Padalko E., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., De Clercq E. Synthesis and antiviral activity evaluation of some new aminoadamantane derivatives. 2 // J Med Chem. – 1996. – Vol. 39, No. 17. – P. 3307–3318. DOI: 10.1021/jm950891z

11. Fytas G., Stamatiou G., Foscolos G. B., Kolocouris A., Kolocouris N., Witvrouw M., Pannecouque C., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of some new aminoadamantane heterocycles // Bioorg Med Chem. Lett. – 1997. – Vol. 7, Issue 14. – P. 1887. DOI: 10.1016/S0960-894X(97)00320-X

12. Stamatiou G., Foscolos G.B., Fytas G., Kolocouris A., Kolocouris N., Pannecouque C., Witvrouw M., Padalko E., Neyts J., De Clercq E. Heterocyclic rimantadine analogues with antiviral activity // Bioorg Med Chem. – 2003. – Vol. 11, No. 24. – P. 5485–5492. DOI: 10.1016/j.bmc.2003.09.024

13. Balzarini J., Orzeszko-Krzesińska B., Maurin J.K., Orzeszko A. Synthesis and anti-HIV studies of 2- and 3-adamantyl-substituted thiazolidin-4-ones // Eur J Med Chem. – 2009. – Vol. 44, No. 1. – P. 303–311. DOI: 10.1016/j.ejmech.2008.02.039

14. Balzarini J., Orzeszko-Krzesińska B., Maurin J.K., Orzeszko A. Synthesis and anti-HIV studies of 2- and 3-adamantyl-substituted thiazolidin-4-ones // Eur J Med Chem. – 2009. – Vol. 44, No. 1. – P. 303–311. DOI: 10.1016/j.ejmech.2008.02.039

15. Printsevskaya S.S., Solovieva S.E., Olsufyeva E.N., Mirchink E.P., Isakova E.B., De Clercq E., Balzarini J., Preobrazhenskaya M.N. Structure-activity relationship studies of a series of antiviral and antibacterial aglycon derivatives of the glycopeptide antibiotics vancomycin, eremomycin, and dechloroeremomycin // J Med Chem. – 2005. – Vol. 48, No. 11. – P. 3885–3890. DOI: 10.1021/jm0500774

16. Šolaja B.A., Opsenica D., Smith K.S., Milhous W.K., Terzic N., Opsenica I., Burnett J.C., Nuss J., Gussio R., Bavari S. Novel 4-Aminoquinolines Active against Chloroquine-Resistant and Sensitive P. falciparum Strains that also Inhibit Botulinum Serotype A // J Med Chem. – 2008. – Vol. 51. – P. 4388–4391. DOI: 10.1021/jm800737y

17. Magazanik L.G., Buldakova S.L., Samoilova M.V., Gmiro V.E., Mellor I.R., Usherwood P.N. Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives // J Physiol. – 1997. – Vol. 505 (Pt 3). – P. 655–663. DOI: 10.1111/j.1469-7793.1997.655ba.x

18. Zoidis G., Papanastasiou I., Dotsikas I., Sandoval A., Dos Santos RG., Papadopoulou-Daifoti Z., Vamvakides A., Kolocouris N., Felix R. The novel GABA adamantane derivative (AdGABA): design, synthesis, and activity relationship with gabapentin // Bioorg. Med. Chem. – 2005. – Vol. 13. – P. 2791–2798. DOI: 10.1016/j.bmc.2005.02.030

19. Bryans J.S., Davies N., Gee N.S., Dissanayake V.U., Ratcliffe G.S., Horwell D.C., Kneen C.O., Morrell A.I., Oles R.J., O’Toole J.C., Perkins G.M., Singh L., Suman-Chauhan N., O’Neill J.A. Identification of novel ligands for the gabapentin binding site on the alpha2delta subunit of a calcium channel and their evaluation as anticonvulsant agents // J Med Chem. – 1998. – Vol. 41, No. 11. – P. 1838–1845. DOI: 10.1021/jm970649n

20. Baxter A., Bent J., Bowers K., Braddock M., Brough S., Fagura M., Lawson M., McInally T., Mortimore M., Robertson M., Weaver R., Webborn P. Hit-to-Lead studies: the discovery of potent adamantane amide P2X7 receptor antagonists // Bioorg Med Chem Lett. – 2003. – Vol. 13. – P. 4047–4050. DOI: 10.1016/j.bmcl.2003.08.034

21. Baraldi P.G., Di Virgilio F., Romagnoli R. Agonists and antagonists acting at P2X7 receptor // Curr Top Med Chem. – 2004. – Vol. 4, No. 16. – P. 1707–1717. DOI: 10.2174/1568026043387223

22. Romagnoli R., Baraldi P.G., Tabrizi M.A., Bermejo J., Estévez F., Borgatti M., Gambari R. Design, synthesis, and biological evaluation of hybrid molecules containing alpha-methylene-gamma-butyrolactones and alpha-bromoacryloyl moieties // J Med Chem. – 2005. – Vol. 48, No. 24. – P. 7906–7910. DOI: 10.1021/jm058012o

23. Nelson D.W., Gregg R.J., Kort M.E., Perez-Medrano A., Voight EA., Wang Y., Grayson G., Namovic M.T., Donnelly-Roberts D.L., Niforatos W., Honore P., Jarvis MF., Faltynek C.R., Carroll W.A. Structure-activity relationship studies on a series of novel, substituted 1-benzyl-5-phenyltetrazole P2X7 antagonists // J Med Chem. – 2006. – Vol. 49, No. 12. – P. 3659–3666. DOI: 10.1021/jm051202e

24. Kapoerchan V.V., Knijnenburg A.D., Niamat M., Spalburg E., de Neeling A.J., Nibbering P.H., Mars-Groenendijk R.H., Noort D., Otero J.M., Llamas-Saiz A.L., van Raaij M.J., van der Marel G.A., Overkleeft H.S., Overhand M. An adamantyl amino acid containing gramicidin S analogue with broad spectrum antibacterial activity and reduced hemolytic activity // Chemistry. – 2010. – Vol. 16, No. 40. – P. 12174–12181. doi: 10.1002/chem.201001686

25. Аверин А.Д., Улановская М.А., Ковалев В.В., Буряк А.К., Орлинсон Б.С., Новаков И.А., Белецкая И.П. Палладий-катализируемое аминирование адамантан-1-и -2-аминами изомерных дигалогенбензолов // Журнал органической химии. – 2010. – Т. 46, № 1. – С. 64–72. EDN: QYXFDN

26. Аверин А.Д., Улановская М.А., Буряк А.К., Савельев Е.Н., Орлинсон Б.С., Новаков И.А., Белецкая И.П. Арилирование адамантанаминов. II. Исследование палладий-катализируемого аминирования дигалогенбензолов адамантилалкиламинами // Журнал органической химии. – 2010. – Т. 46, № 12. – С. 1779–1802. EDN: QYWABL

27. Murashkina A.V., Averin A.D., Panchenko S.P., Abel A.S., Maloshitskaya O.A., Savelyev E.N., Orlinson B.S., Novakov I.A., Correia C.R.D., Beletskaya I.P. Comparison of the Catalytic Activities of Copper(I) Iodide and Copper Nanoparticles in the N-Arylation of Adamantane-Containing Amines // Russ J Org Chem. – 2022. – Vol. 58. – P. 15–24.

28. Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Алыкова Е.А., Савельев Е.Н., Небыков Д.Н., Пичугин А.М., Кравцова М.Н., Куликов А.Ю., Турко И.П., Фархутдинова Е.И. Изучение процесса восстановления моно- и динитрилов ряда адамантана никель-алюминиевым сплавом // Известия ВолгГТУ. Сер. Химия и технология элементоорганических мономеров и полимерных материалов. – 2023. – Т. 5, № 276. – С. 55–60. DOI: 10.35211/1990-5297-2023-5-276-55-60

29. Ukai T., Kawazura H., Ishii Y., Bonnet J.J., Ibers J.A. Chemistry of dibenzylideneacetone-palladium(0) complexes: I. Novel tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (solvent) complexes and their reactions with quinones // J Organomet. Chem. – 1974. – Vol. 65, Issue 2. – P. 253–266. DOI: 10.1016/S0022-328X(74)80010-8

30. Panchenko S.P., Abel A.S., Averin A.D., Maloshitskaya O.A., Savelyev E.N., Orlinson B.S., Novakov I.A., Beletskaya I.P. Arylation of Adamantanamines: VIII. Optimization of the Catalytic System for Copper-Catalyzed Arylation of Adamantane-Containing Amines // Russ J Org Chem. – 2017. – Vol. 53, No. 10. – P. 1497–1504. DOI: 10.1134/S1070428017100025