Роль фармакогенетики в персонализации антикоагулянтной терапии: данные Астраханского региона

Особенности метаболизма антикоагулянтов во многом зависят от генетических характеристик пациента — обуславливают вариабельность фармакологического ответа на препараты и риск возникновения побочных реакций. Одними из ключевых генов, кодирующих работу ферментов, отвечающих за метаболизм антикоагулянтов, являются CES1, CYP2C9 и VKORC1. Они оказывают значительное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику как непрямых, так и прямых пероральных антикоагулянтов, что определяет эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии. В условиях клинической практики имплементация фармакогенетического тестирования перед назначением антикоагулянтов значительно снижает риск развития осложнений и повышает терапевтическую эффективность.

Цель. Оценка частоты встречаемости клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C9 (rs1799853), VKORC1 (rs9912121) и CES1 (rs2244613) у пациентов, жителей Астраханского региона.

Материалы и методы.  Исследуемую выборку составили 90 пациентов, жителей Астраханского региона, получивших стационарное лечение в связи с подтверждённой коронавирусной инфекцией COVID-19, которым назначали антикоагулянты. Исследовали венозную кровь, собранную в пробирки с ЭДТА: диагностические наборы «Arg144Cys гена CYP2C9 (rs1799853)» (ООО «НПФ Синтол», Россия), «G1639A (G3673A) гена VKORC1 (rs9923231)» (ООО «НПФ Синтол», Россия) и «ГенТест CES1 C(-33)A (rs2244613)» (ООО «НМТ», Россия). После выделения ДНК и амплификации образцы крови генотипировали посредством ПЦР. Исследование проведено с оценкой соблюдения равновесия Харди–Вайнберга (p >0.05).

Результаты. В результате установлено, что частота полиморфизмов гена VKORC1 встречается у 60 (66,7%) пациентов (ДИ 95%: [56,96–76,44]; p >0,05), гена CES1 — у 55 (61,1%) (ДИ 95%: [51,03–71,17]; p >0,05), гена CYP2C9 — у 24 (26,7%) (ДИ 95%: [17,56–35,84], p >0,05).

Заключение. Полученные результаты выявили высокую частоту распределения полиморфных вариантов генов, ассоциированных с изменённым фармакологическим ответом на антикоагулянтную терапию, у пациентов — жителей Астраханского региона. Это акцентирует внимание на возможности внедрения в клиническую практику регионального здравоохранения фармакогенетического тестирования для персонализированного подхода, оптимизации дозирования и снижения рисков неблагоприятных исходов.

1. Khan F., Tritschler T., Kahn S.R., Rodger M.A. Venous thromboembolism // Lancet. – 2021. – Vol. 398, No. 10294. – P. 64–77. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32658-1

2. Yang X., Huang J., Huang Z., Xue Y., Deng H., Cao X. Screening for Atrial Fibrillation in Stroke Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Rev Cardiovasc Med. – 2025. – Vol. 26, No. 7. – P. 36262. DOI: 10.31083/RCM36262

3. Неъматзода О., Гаибов А.Д., Калмыков Е.Л., Баратов А.К. COVID-19-ассоциированный артериальный тромбоз // Вестник Авиценны. – 2021. – Т. 23, № 1. – С. 85–94. DOI: 10.25005/2074-0581-2021-23-1-85-94. EDN: APPDJJ

4. Порембская О.Я., Кравчук В.Н., Гальченко М.И., Деев Р.В., Чесноков М.Ш., Аванесян А.В., Лобастов К.В., Цаплин С.Н., Лаберко Л.А., Ермаков В.С., Пашовкина О.В., Счастливцев И.В., Сайганов С.А. Тромбоз сосудистого русла легких при COVID-19: клинико-морфологические параллели // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2022. – Т. 18, № 4. – С. 376–384. DOI: 10.20996/1819-6446-2022-08-01. EDN: HTTTBO

5. Лебедева А.А., Куликов А.Н., Ковальчук Ю.П., Кадинская М.И., Гинзбург А.М., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и тромботические события у больных с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. – 2021. – Т. 28, № 4. – С. 38–47. DOI: 10.24884/1607-4181-2021-28-4-38-47. EDN: MZGODP

6. Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Сабирова А.И. Прогностическое значение D-димера в развитии тромбоэмболических осложнений при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) // The Scientific Heritage. – 2021. – № 60–2(60). – С. 38–46. DOI: 10.24412/9215-0365-2021-60-2-38-46. EDN: CYFZAD

7. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Шкода А.С., Акиньшина С.В., Макацария Н.А., Цибизова В.И., Гри Ж.К, Элалами И., Ай Ц., Грандоне Э. Тромботический шторм, нарушения гемостаза и тромбовоспаление в условиях COVID-19 // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2021. – Т. 15, № 5. – С. 499–514. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.247. EDN: TMZVTW

8. Fitzmaurice D.A., Blann A.D., Lip G.Y.H. Bleeding risks of antithrombotic therapy // BMJ. – 2002. – Vol. 325, No. 7368. – P. 828–831. DOI: 10.1136/bmj.325.7368.828

9. Романова А.Н., Кантемирова Б.И., Комарова О.В. Полиморфизм генов: эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии // Прикаспийский вестник медицины и фармации. – 2025. – Т. 6, № 1. – С. 6–18. DOI: 10.17021/2712-8164-2025-1-6-18. EDN: SPEEDL

10. Cross B., Turner R.M., Zhang J.E., Munir P. Being precise with anticoagulation to reduce adverse drug reactions: are we there yet? // Pharmacogenomics J. – 2024. – Vol. 24, No. 2. – P. 7. DOI: 10.1038/s41397-024-00329-y

11. Сычев Д.А., Черняева М.С., Остроумова О.Д. Генетические факторы риска развития нежелательных лекарственных реакций // Безопасность и риск фармакотерапии. – 2022. – Т. 10, № 1. – С. 48–64. DOI: 10.30895/2312-7821-2022-10-1-48-64. EDN: AOKDTZ

12. Shi K., Deng J. Comparative performance of pharmacogenetics-based warfarin dosing algorithms in Chinese population: use of a pharmacokinetic/pharmacodynamic model to explore dosing regimen through clinical trial simulation // Pharmacogenet Genomics. – 2024. – Vol. 34, No. 9. – P. 275–284. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000545

13. Гиляревский С.Р., Вереина Н.К., Голшмид М.В. Современные возможности использования лабораторных методов контроля эффективности и безопасности применения прямых пероральных антикоагулянтов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2023. – Т. 19, № 3. – С. 290-297. DOI: 10.20996/1819-6446-2023-2922. EDN: GUEZKX

14. Новикова Т.Н. Минимизация риска кровотечений при назначении прямых пероральных антикоагулянтов // Атеротромбоз. – 2021. – № 1. – С. 106–126. DOI: 10.21518/2307-1109-2021-11-1-106-126. EDN: AOSWXN

15. Sridharan K., Al Banna R., Malalla Z., Aysha H, Mai S., Ghufran J., Sameer O. Influence of CYP2C9, VKORC1, and CYP4F2 polymorphisms on the pharmacodynamic parameters of warfarin: a cross-sectional study // Pharmacol Rep. – 2021. – Vol. 73, No. 5. – P. 1405–1417. DOI: 10.1007/s43440-021-00256-w

16. Георгиева К.С., Павлова С.И., Богданова С.М. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности ответа на терапию варфарином на примере развития чрезмерной гипокоагуляции у пациентки чувашской популяции с протезированным клапаном сердца // Acta Medica Eurasica. – 2022. – № 4. – С. 97–102. DOI: 10.47026/2413-4864-2022-4-97-102. EDN: DENFCY

17. Zhang S. Zhao M., Zhong S., Niu J., Zhou L., Zhu B., Su H., Cao W., Xing Q., Yan H., Han X., Fu Q., Li Q., Chen L., Yang F., Zhang N., Wu H., He L., Qin S. Association between CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphisms and efficacy and safety of warfarin in Chinese patients // Pharmacogenetics and Genomics. – 2024. – Vol. 34, No. 4. – P. 105–116. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000526

18. Савинова А.В., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Насырова Р.Ф. Перспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилата // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2020. – № 1. – С. 35–41. DOI: 10.37489/2588-0527-2020-1-35-41. EDN: FMWJLD

19. Li H., Zhang Z., Weng H., Qiu Y., Zubiaur P., Zhang Y., Fan G., Yang P., Vuorinen A.-L., Zuo X., Zhai Z., Wang C. Association between CES1 rs2244613 and the pharmacokinetics and safety of dabigatran: Meta-analysis and quantitative trait loci analysis // Front Cardiovasc Med. – 2022. – Vol. 9. – P. 959916. DOI: 10.3389/fcvm.2022.959916

20. Asiimwe I.G., Zhang E.J., Osanlou R., Jorgensen A.L., Pirmohamed M. Warfarin dosing algorithms: A systematic review // Br J Clin Pharmacol. – 2021. – Vol. 87, No. 4. – P. 1717–1729. DOI: 10.1111/bcp.14608

21. Conway E.M., Mackman N., Warren R.Q., Wolberg A.S., Mosnier L.O., Campbell R.A., Gralinski L.E., Rondina M.T., van de Veerdonk F.L., Hoffmeister K.M., Griffin J.H., Nugent D., Moon K., Morrissey J.H. Understanding COVID-19-associated coagulopathy // Nat Rev Immunol. – 2022. – Vol. 22, No. 10. – P. 639–649. DOI: 10.1038/s41577-022-00762-9

22. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Цибизова В.И., Шкода А.С., Грандоне Э., Элалами И., Риццо Д., Гриc Ж.К.Р., Шульман С., Бреннер Б. COVID-19, нарушения гемостаза и риск тромботических осложнений // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2020. – Т. 75, № 4. – С. 306–317. DOI: 10.15690/vramn1368. EDN: CFPGLT

23. Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Бочков П.О., Сычев И.Н., Сычев Д.А. Влияние носительства минорной аллели rs2244613 гена CES1 на профиль безопасности дабигатрана этексилата: мета-анализ // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2020. – Т. 16, № 5. – С. 699–705. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-10-09. EDN: UOKHYW

24. Sychev D., Skripka A., Ryzhikova K., Bochkov P., Shevchenko R., Krupenin P., Ivashchenko D., Kogay V., Listratov A., Krainyaya A., Gurinovich O., Sokolova A., Napalkov D., Fomin V. Effect of CES1 and ABCB1 genotypes on the pharmacokinetics and clinical outcomes of dabigatran etexilate in patients with atrial fibrillation and chronic kidney disease // Drug Metab Pers Ther. – 2020. – Vol. 35, No. 1. – P. /j/dmdi.2020.35.issue-1/dmpt-2019-0029/dmpt-2019-0029.xml. DOI: 10.1515/dmpt-2019-0029

25. Biswas M., Murad M.A., Ershadian M., Kali M.S.K., Shin Sim M., Ibrahim B., Sukasem C. Prevalence of risk phenotypes associated with CYP2C9*2, *3, and VKORC1 c.-1639G>A genetic polymorphisms in world populations: implications in clinical practice // Front Pharmacol. – 2025. – Vol. 16. – P. 1597379. DOI: 10.3389/fphar.2025.1597379

26. Johnson M., Richard C., Bogdan R., Kidd R. Warfarin Dosing in a Patient with CYP2C9(*)3(*)3 and VKORC1-1639 AA Genotypes // Case Rep Genet. – 2014. – Vol. 2014. – P. 413743. DOI: 10.1155/2014/413743

27. Whirl-Carrillo M., Huddart R., Gong L., Sangkuhl K., Thorn C.F., Whaley R., Klein T.E. An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine // Clin Pharmacol Ther. – 2021. – Vol. 110, No. 3. – P. 563–572. DOI: 10.1002/cpt.2350

28. Самбялова А.Ю., Баирова Т.А., Беляева Е.В., Ершова О.А., Саргаева Д.С., Колесников С.И. Полиморфизм генов CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 в популяции бурят // Генетика. – 2020. – Т. 56, № 12. – С. 1427–1434. DOI: 10.31857/S0016675820120127. EDN: PLXTNE

29. Баирова Т.А., Новикова Е.А., Белялов Ф.И., Щедреева Е.А., Иевлева К.Д., Калюжная О.В., Ершова О.А., Пустозеров В.Г., Ковалева О.А., Распутина И.В., Носкова И.А., Батогова Т.В., Кузнецова О.В., Богослова О.Ю., Колесников С.И. Распространённость полиморфизмов генов цитохромов Р450 –метаболизаторов варфарина – в Восточной Сибири // Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). – 2018. – Т. 3, № 5. – С. 39–48. DOI: 10.29413/ABS.2018-3.5.6. EDN: YMWRIT

30. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е., Кадинская М.И., Вавилова Т.В., Пчелина С.Н., Шварц Е.И. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином // Российский кардиологический журнал. – 2004. – Т. 9, № 6. – С. 47–50. EDN: ISVSBN

31. Makeeva O., Stepanov V., Puzyrev V., Goldstein D.B., Grossman I. Global pharmacogenetics: genetic substructure of Eurasian populations and its effect on variants of drug-metabolizing enzymes // Pharmacogenomics. – 2008. – Vol. 9, No. 7. – P. 847–868. DOI: 10.2217/14622416.9.7.847

32. Шуев Г.Н., Сычёв Д.А., Сулейманов С.Ш., Рыжикова К.А., Мирзаев К.Б., Гришина Е.А., Сналина Н.А., Созаева Ж.А., Ильина Е.С., Грабуздов А.М., Мацнева И.А. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2016. – № 2. – С. 12–18. EDN: YHTQNF

33. Мирзаев К.Б., Осипова Д.В., Китаева Е.Ю., Шпрах В.В., Абдуллаев Ш.П., Андреев Д.А., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма гена CES1 на антиагрегантный эффект блокатора P2Y12 рецепторов клопидогрела // Клиническая фармакология и терапия. – 2018. – Т. 27, № 5. – С. 96–100. EDN: YYTAXB

34. Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., Маммаев С.Н., Гафуров Д.М., Китаева Е.Ю., Шпрах В.В., Рыжикова К.А., Шуев Г.Н., Гришина Е.А., Созаева Ж.А., Сычев Д.А. Распространенность полиморфного маркера rs2244613 гена карбоксилэстеразы 1 типа (CES1), ассоциированного с низким риском кровотечений при применении дабигатрана, у русских и в трех этнических группах Республики Дагестан // Клиническая фармакология и терапия. – 2018. – Т. 27, № 4. – С. 87–90. EDN: VACFNV

35. Георгиева К.С., Павлова С.И. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 и их ассоциация с кальцинозом клапанов сердца у пациентов-чувашей с хронической ревматической болезнью сердца // Фармакогенетика и фармакогеномика. – 2025. – № 1. – С. 17–23. DOI: 10.37489/2588-0527-2025-1-17-23. EDN: BXYGEA