Preview

Фармация и фармакология

Расширенный поиск

11-аминокислотный пептид, имитирующий структуру a-спирали b эритропоэтина, улучшает функцию эндотелия, но стимулирует тромбообразование у крыс

https://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320

Полный текст:

Аннотация

Цель. 11-аминокислотный пептид, имитирующий природную структуру α-спирали B эритропоэтина (P-αB) обладает специфическим сродством к гетеродимерному комплексу EPOR/CD131. В нашем исследовании мы решили проверить может ли P-αB позиционироваться в качестве средства для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Материалы и методы. Исследование выполнено на половозрелых самцах крыс линии Wistar. Дисфункцию эндотелия моделировали путем 7-дневного внутрибрюшинного введения L-NAME в дозе 2,5 мг/100 г. В качестве терапии использовали P-αB или эритропоэтин (EPO) в дозе 2,5 мкг/100 г × 3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 7,5 мкг/100 г. Функцию эндотелия оценивали путем проведения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации. В дополнение к этому проводили гистологическую оценку состояния стенки абдоминальной аорты и анализ экспрессии генов eNos, Tnf и Il-1β. Для оценки протромботических свойств P-αB и EPO вводили в дозах 2,5 и 5 мкг/100 г (3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 7,5 мкг/100 г и 15 мкг/100 г, соответственно) и на 8-й день оценивали время железа (III) хлорид-индуцированного тромбоза сонной артерии.

Результаты. P-αB и EPO не влияют на L-NAME-индуцированную гипертензию, однако улучшают функцию эндотелия, о чем свидетельствуют результаты функциональных проб на эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатацию, а также гистологическая картина аорты. При этом P-αB демонстрирует значительно бо́льшую эндотелиопротективную активность, снижая коэффициент эндотелиальной дисфункции с 5,1±0,15 до 2,72±0,12. Кроме того, P-αB значительно увеличил экспрессию eNos, и снизил уровень экспрессии мРНК генов Tnf и Il-1β. При проведении железа (III) хлорид-индуцированного тромбоза сонной артерии обнаружено, что P-αB (в дозе 5 мкг/100 г × 3 раза в течение 7 дней, суммарная доза 15 мкг/100 г) обладает меньшей, чем EPO, но статистически значимой протромботической активностью.

Заключение. P-αB может позиционироваться в качестве атеропротектора ввиду способности предотвращать гибель эндотелиоцитов, а также снижать ремоделирование и провоспалительную активацию сосудистой стенки. Тем не менее протромботические свойства P-αB ограничивают его применение в качестве средства для профилактики и лечения атеросклероз-ассоциированных заболеваний. 

Об авторах

М. B. Корокин
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Корокин Михаил Викторович – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



В. О. Солдатов
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Солдатов Владислав Олегович – ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



А. Титце
Гётеборгский университет
Швеция

Алеся Титце – старший преподаватель, доцент кафедры химии и молекулярной биологии, отдел медицинской химии, специализирующийся на синтезе биоактивных пептидов

41271, Швеция. Гетеборг, ул. Медицины Арегатан, 9C



И. В. Голубев
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Голубев Иван Владимирович – соискатель кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



А. Е. Белых
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Россия

Белых Андрей Евгеньевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры патофизиологии 

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3



М. В. Кубекина
ФГБУН «Институт биологии гена РАН»
Россия

Кубекина Марина Владиславовна – аспирант,

119334, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, 34/5



О. А. Пученкова
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Пученкова Олеся Андреевна – студент 5 курса Медицинского института

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



Т. А. Денисюк
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Россия

Денисюк Татьяна Алексеевна – доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3



В. В. Гуреев
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Гуреев Владимир Владимирович – доктор медицинских наук, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



Т. Г. Покровская
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Покровская Татьяна Григорьевна – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



О. С. Гудырев
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Гудырев Олег Сергеевич – кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



М. А. Жученко
НИЦ «Курчатовский институт» – ГосНИИгенетика
Россия

Максим Андреевич Жученко – кандидат биологических наук, начальник сектора

123098, Россия, г. Москва, пл. Академика Курчатова, 1



М. А. Затолокина
ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»
Россия

Зaтолокина Мария Алексеевна – доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры гистологии, цитологии, эмбриологии

305041, Россия, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3



М. В. Покровский
ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Россия

Покровский Михаил Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем

308015, Россия, г. Белгород, ул. Победы, 85



Список литературы

1. Глушко А.А., Воронков А.В., Черников М.В. Молекулярные мишени для поиска веществ, обладающих эндотелиопротекторными свойствами (обзорная статья) // Биоорганическая химия. 2014. Т. 40. № 5. С. 515–527. DOI: 10.7868/S0132342314050066.

2. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А., Волотова Е. В. Эндотелиопротекторы новый класс фармакологических препаратов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012, Т. 67, №7. – С. 50–57. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341

3. Zárate A., Manuel-Apolinar L., Basurto L., De la Chesnaye E., Saldívar I. Cholesterol and atherosclerosis. Historical considerations and treatment // Arch Cardiol Mex. – 2016. – V. 86, N 2. – P. 163–9. doi: 10.1016/j.acmx.2015.12.002. Epub 2016 Jan 7.

4. Orekhov A.N., Poznyak A.V., Sobenin I.A., Nikifirov N.N., Ivanova E.A. Mitochondrion as a selective target for treatment of atherosclerosis: Role of mitochondrial DNA mutations and defective mitophagy in the pathogenesis of atherosclerosis and chronic inflammation // Curr Neuropharmacol. 2019. doi: 10.2174/1570159X17666191118125018. [Epub ahead of print].

5. Marzetti E., Calvani R., Cesari M., Buford T.W., Lorenzi M., Behnke B.J., Leeuwenburgh C. Mitochondrial dysfunction and sarcopenia of aging: from signaling pathways to clinical trials // Int J Biochem Cell Biol. – 2013. – V. 45, N 10. – P. 2288–301. doi: 10.1016/j.biocel.2013.06.024.

6. Воронков А. В., Поздняков Д. И., Мирошниченко К. А., Потапова А. А. Влияние новых производных пиримидина на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга в условиях хронической травматической энцефалопатии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019. Т. 82. № 11. С. 11–14. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-11-11-14.

7. Воронков А.В., Поздняков Д.И. Оценка влияния 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилкоричной кислоты на изменения антитромботического потенциала эндотелия у кроликов в условиях ишемии головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018. Т. 81. № 8. С. 3–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2018-81-8-3-7

8. Gimbrone M.A. Jr., García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis // Circ Res. – 2016. – V. 118, N 4. – P. 620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.

9. Елагин, В.В. Подходы к коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек в эксперименте / В.В. Елагин, О.И. Братчиков, А.А. Ульянова // Научные результаты биомедицинских исследований. – 2018. – №4(3). – С. 63–69. doi: 10.18413/2313-89552018-4-3-0-6.

10. Shabelnikova A.S., Lutsenko V.D., Pokrovskii M.V., Peresipkina A.A., Korokin M.V., Gudyrev O.S., Hoshenko Y.A. Protective effects of recombinant erythropoietin in ischemia of the retina: The role of mechanisms of preconditioning // Research Journal of Medical Sciences. – 2015. – V. 9, N 4. – P. 200–203. doi:10.3923/rjmsci.2015.200.203.

11. Корокина, Л.В. Фармакологическая коррекция L-NAME индуцированного дефицита оксида азота рекомбинантным эритропоэтином / Л.В. Корокина, И.М. Колесник, M.В. Покровский, М.В. Корокин, А.С. Белоус, Е.Б. Артюшкова, Т.Г. Покровская, О.С. Гудырев, А.Е. Королев, Л.А. Павлова, О.О. Новиков // Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – №9 (114). – С. 66–69.

12. Denisyuk T. Pharmacotherapeutic strategies for endothelial dysfunction correction with use of statins in syndrome of systemic inflammatory response // Research Results in Pharmacology. – 2017. – V. 3, N 4. – P. 35–77. doi: 10.18413/2313-8971-2017-3-4-35-77.

13. Денисюк, Т.А. Сочетанное применение рекомбинатного эритропоэтина и статинов при эндотоксининдуцированной эндотелиальной дисфункции / Т.А. Денисюк, М.В. Покровский // Аллергология и иммунология. – 2016. – №17(1). – С. 64–65.

14. Rajkumar D.S.R., Gudyrev O.S., Faiteison A.V., Pokrovskii M.V. Study of the microcirculation level in bone with osteoporosis and osteoporotic fractures during therapy with recombinant erythropoietin, rosuvastatin and their combinations // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. –2015. – V. 4, N 6. – P. 57–60. doi: 10.18413/2313-8971-2015-1-4-57-60.

15. Souvenir R., Doycheva D., Zhang J.H., Tang J. Erythropoietin in stroke therapy: friend or foe // Curr Med Chem. – 2015. – V. 22, N 10. – P. 1205–13.

16. Pearl R.G. Erythropoietin and organ protecttion: lessons from negative clinical trials // Crit Care. –2014. – V. 18, N 5. – P. 526. doi: 10.1186/s13054-014-0526-9.

17. Brines M., Grasso G., Fiordaliso F., Sfacteria A., Ghezzi P., Fratelli M., Latini R., Xie Q.W., Smart J., Su-Rick C.J., Pobre E., Diaz D., Gomez D., Hand C., Coleman T., Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor // Proc Natl Acad Sci U S A. –2004. – V. 101, N 41. – P. 14907–12. doi.org/10.1073/pnas.0406491101.

18. Brines M., Patel N.S., Villa P., Brines C., Mennini T., De Paola M., Erbayraktar Z., Erbayraktar S., Sepodes B., Thiemermann C., Ghezzi P., Yamin M., Hand C.C., Xie Q.W., Coleman T., Cerami A. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin // Proc Natl Acad Sci USA. – 2008. – V. 105, N 31. – P. 10925–30. doi: 10.1073/pnas.0805594105.

19. Sultan F., Singh T.U., Kumar T., Rungsung S., Rabha D.J., Vishwakarma A., Sukumaran S.V., Kandasamy A., Parida S. Shortterm exposure of erythropoietin impairs endothelial function through inhibition of nitric oxide production and eNOS mRNA expression in the rat pulmonary artery // Pharmacol Rep. –2017. – V. 69, N 4. – P. 658–665. doi: 10.1016/j.pharep.2017.02.003.

20. Pytela R., Pierschbacher M.D., Ginsberg M.H., Plow E.F., Ruoslahti E. Platelet membrane glycoprotein IIb/IIIa: member of a family of Arg-Gly-Asp--specific adhesion receptors // Science. –1986. – V. 231, N 4745. – P. 1559–62. doi: 10.1126/science.2420006.

21. Sheu J.R., Yen M.H., Peng H.C., Chang M.C., Huang T.F. Triflavin, an Arg-Gly-Asp-containing peptide, prevents platelet plug formation in in vivo experiments // Eur J Pharmacol. –1995. – V. 294, N 1. – P. 231–8. doi: 10.1016/0014-2999(95)00530-7.

22. Hung Y.C., Kuo Y.J., Huang S.S., Huang T.F. Trimucrin, an Arg-Gly-Asp containing disintegrin, attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury in murine by inhibiting platelet function // Eur J Pharmacol. – 2017. – V. 813. – P. 24–32. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.07.039.

23. Pastorova V.E., Liapina L.A., Alshmarin I.P., Ostrovskaia P.U., Gudasheva T.A., Lugovskoĭ E.V. Fibrin-depolymerization activity and the antiplatelet effect of small cyclic and linear proline-containing peptides // Izv Akad Nauk Ser Biol. – 2001. – N. 5. – P. 593–6.

24. Lyapina L.A., Pastorova V.E., Obergan T.Y. Changes in hemostatic parameters after intranasal administration of peptide Pro-GlyPro // Bull Exp Biol Med. –2007. – V. 144, N 4. – P. 491–3. doi: 10.1007/s10517-007-0358-6.

25. Liapina L.A., Grigor’eva M.E., Andreeva L.A., Miasoedov N.F. Protective antithrombotic effects of proline-containing peptides in the animal body subjected to stress // Izv Akad Nauk Ser Biol. –2010. – N 4. – P. 462–7.

26. Shevchenko K.V., Nagaev I.Y., Andreeva L.A., Shevchenko V.P., Myasoedov N.F. Stability of prolin-containing peptides in biological media // Biomed Khim. – 2019. – V. 65, N 3. – P. 180– 201. doi: 10.18097/PBMC20196503180.

27. Wang Z., Zhang S., Jin H., Wang W., Huo J., Zhou L., Wang Y., Feng F., Zhang L. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitory peptides: Chemical feature based pharmacophore generation // Eur J Med Chem. – 2011. – V. 46, N 8. – P. 3428–33. doi: 10.1016/j. ejmech.2011.05.007.

28. Montezano A.C., Nguyen Dinh Cat A., Rios F.J., Touyz R.M. Angiotensin II and vascular injury // Curr Hypertens Rep. –2014. – V. 16, N 6. – P. 431. doi: 10.1007/s11906-014-0431-2.


Для цитирования:


Корокин М.B., Солдатов В.О., Титце А., Голубев И.В., Белых А.Е., Кубекина М.В., Пученкова О.А., Денисюк Т.А., Гуреев В.В., Покровская Т.Г., Гудырев О.С., Жученко М.А., Затолокина М.А., Покровский М.В. 11-аминокислотный пептид, имитирующий структуру a-спирали b эритропоэтина, улучшает функцию эндотелия, но стимулирует тромбообразование у крыс. Фармация и фармакология. 2019;7(6):312-320. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320

For citation:


Korokin M.V., Soldatov V.O., Tietze A.A., Golubev M.V., Belykh A.E., Kubekina M.V., Puchenkova O.A., Denisyuk T.A., Gureyev V.V., Pokrovskaya T.G., Gudyrev O.S., Zhuchenko M.A., Zatolokina M.A., Pokrovskiy M.V. 11-amino acid peptide imitating the structure of erythropoietin α-helix b improves endothelial function, but stimulates thrombosis in rats.. Pharmacy & Pharmacology. 2019;7(6):312-320. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2019-7-6-312-320

Просмотров: 352


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-9266 (Print)
ISSN 2413-2241 (Online)