Preview

Фармация и фармакология

Расширенный поиск

ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ 1-[2-(2-БЕНЗОИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-6-МЕТИЛУРАЦИЛА

https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-2-114-129

Полный текст:

Аннотация

Цель – идентификация 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила с использованием различных методов анализа, а также исследование его механизма действия в отношении дикого типа и мутантных форм обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1.

Материалы и методы. Для характеризации структуры исследуемого вещества использовали рентгеноструктурный анализ, элементный анализ, термический анализ, а также УФ-, ИК- и ЯМР- спектроскопии. Изучение механизма действия соединения, как потенциального лекарственного средства, проводили путем оценки ингибирующей активности в отношении ОТ ВИЧ-1 дикого типа и ее мутантных форм, соответствующих лекарственно-устойчивым штаммам вируса.

Результаты. Проведены исследования, подтверждающие структуру 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. УФ-спектр имеет выраженный максимум поглощения при измерении раствора субстанции в тетрагидрофуране в концентрации 0,10 мг/мл, в ИК спектре наблюдаются специфичные полосы в области 4000–370 см–1, что позволяет использовать УФ и ИК спектры для идентификации исследуемого вещества в субстанции. Также было установлено, что количество и взаимное расположение функциональных групп, интегральная интенсивность сигналов в спектре 1H-ЯМР, а также строение углеродного скелет, соответствуют структуре 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Результаты изучения механизма действия показали, что исследуемое соединение является эффективным ингибитором ОТ ВИЧ-1 дикого типа с константой ингибирования 0,2 µM, а также ингибитором фермента (мутация G190A) с константой ингибирования 8 µM; фермента (мутация Y181C) с константой ингибирования 10 µM, а также ингибитором ОТ (мутация L100I, K103N, V106A) и двойном мутанте K103N/Y181C с константой ингибирования более 20 µM.

Заключение. В результате проведенных рентгеноструктурного, элементного, 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР анализов была подтверждена структура 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Показана возможность применения УФ-, ИК- и ЯМР- спектроскопии, а также термических анализов для подтверждения подлинности при входном контроле качества 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Разработанные методы могут быть использованы в контроле качества и включены в проект НД на исследуемую субстанцию. Исследования механизма действия соединения в отношении ОТ ВИЧ-1 показали, что данное соединение относится к группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1.

Об авторах

Е. А. Джайн (Корсакова)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, Россия, г. Москва, Ломоносовский пр-т., дом 27, корп. 1
Россия

аспирант кафедры фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела, факультет фундаментальной медицины



Д. В. Демченко
Закрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский институт фармации» 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, дом 3, корп. 245.
Россия

кандидат фармацевтических наук, руководитель группы ГЛС 



А. А. Озеров
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 400131, Россия, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1
Россия

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии



М. Н. Макарова
Закрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский институт фармации» 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, дом 3, корп. 245.
Россия

доктор медицинских наук, заместитель генерального директора по науке 



В. Г. Макаров
Закрытое акционерное общество «Санкт-Петербургский институт фармации» 188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, дом 3, корп. 245.
Россия

доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор 



В. Ю. Балабаньян
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, Россия, г. Москва, Ломоносовский пр-т., дом 27, корп. 1
Россия

доктор фармацевтических наук, доцент кафедры фармацевтической технологии,факультет фундаментальной медицины



Список литературы

1. Chen B. Molecular Mechanism of HIV-1 Entry// Trends Microbiol. – 2019. – Vol.27, №10. -P. 878-891. DOI: 10.1016/j.tim.2019.06.002.

2. Gulick R.M., Flexner C. Long-Acting HIV Drugs for Treatment and Prevention // Annu Rev Med. – 2019. – Vol.70. – P.137-150. DOI: 10.1146/annurev-med-041217-013717.

3. Cooper V. Clatworthy J., Harding R., Whetham J; Emerge Consortium. Measuring quality of life among people living with HIV: a systematic review of reviews // Health Qual Life Outcomes. – 2017. - Vol.15 , No.1.– P. 220. DOI: 10.1186/s12955-017-0778-6

4. Eggleton J.S., Nagalli S. Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). 2021. In: StatPearls [Электронный доступ] // Treasure Island (FL): StatPearls Publishingю - 2021

5. Dionne B. Key Principles of Antiretroviral Pharmacology // Infect Dis Clin North Am. – 2019. – Vol.33, No.3. – P.787-805. DOI: 10.1016/j.idc.2019.05.006.

6. Gupta R.K., Gregson J., Parkin N., Haile-Selassie H., Tanuri A., Andrade Forero L., Kaleebu P., Watera C., Aghokeng A., Mutenda N., Dzangare J., Hone S., Hang Z.Z., Garcia J., Garcia Z., Marchorro P., Beteta E., Giron A., Hamers R., Inzaule S., Frenkel L.M., Chung M.H., de Oliveira T., Pillay D., Naidoo K., Kharsany A., Kugathasan R., Cutino T., Hunt G., Avila Rios S., Doherty M., Jordan M.R., Bertagnolio S. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis // Lancet Infect Dis. – 2018. – Vol.18, No.3. – P.346-355. DOI: 10.1016/S1473-3099(17)30702-8.

7. Wang Y., De Clercq E., Li G. Current and emerging non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for HIV-1 treatment // Expert Opin Drug Metab Toxicol. – 2019. – Vol.15, No.10. – P.813-829. DOI: 10.1080/17425255.2019.1673367.

8. Das K., Martinez S.E., DeStefano J.J., Arnold E. Structure of HIV-1 RT/dsRNA initiation complex prior to nucleotide incorporation // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2019. – Vol.116, No.15. – P.7308-7313. DOI: 10.1073/pnas.1814170116.

9. Das K., Arnold E. HIV-1 reverse transcriptase and antiviral drug resistance // Part 2. Curr Opin Virol. – 2013. – Vol.3, No.2. – P.119-28. DOI: 10.1016/j.coviro.2013.03.014.

10. Das K., Martinez S.E., Bauman J.D., Arnold E. HIV-1 reverse transcriptase complex with DNA and nevirapine reveals non-nucleoside inhibition mechanism // Nat Struct Mol Biol. – 2012. – Vol.19, No.2. – P.253-259. DOI: 10.1038/nsmb.2223.

11. Liu S., Abbondanzieri E.A., Rausch J.W., Le Grice S.F., Zhuang X. Slide into action: dynamic shuttling of HIV reverse transcriptase on nucleic acid substrates // Science. – 2008. – Vol.322, No.5904. – P.1092-1097. DOI: 10.1126/science.1163108.

12. Schauer G.D., Huber K.D., Leuba S.H., Sluis-Cremer N. Mechanism of allosteric inhibition of HIV-1 reverse transcriptase revealed by single-molecule and ensemble fluorescence // Nucleic Acids Res. – 2014. – Vol.42, No.18. – P.11687-11696. DOI: 10.1093/nar/gku819.

13. Wang J., Smerdon S.J., Jäger J., Kohlstaedt L.A., Rice P.A., Friedman J.M., Steitz T.A. Structural basis of asymmetry in the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase heterodimer // Proc Natl Acad Sci U S A. – 1994. – Vol.91, No.15. – P.7242-7246. DOI: 10.1073/pnas.91.15.7242.

14. De Corte BL. From 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk](1,4)benzodiazepin-2(1H)-one (TIBO) to etravirine (TMC125): fifteen years of research on non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // J Med Chem. – 2005. – Vol. 48, No.6. – P.1689-1696. DOI: 10.1021/jm040127p.

15. Schafer J.J., Short W.R. Rilpivirine, a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for the management of HIV-1 infection: a systematic review // Antivir Ther. – 2012. – Vol.17, No.8. – P.1495-1502. DOI: 10.3851/IMP2254.

16. Hofstra L.M., Sauvageot N., Albert J., et al. Transmission of HIV Drug Resistance and the Predicted Effect on Current First-line Regimens in Europe // Clin Infect Dis. – 2016. – Vol.62, №5 – P.655-663.

17. Tang M.W., Shafer R.W. HIV-1 antiretroviral resistance: scientific principles and clinical applications // Drugs. – 2012. – Vol.72, No.9. P. e1-25. DOI: 10.2165/11633630-000000000-00000.

18. Bruccoleri A. Positional adaptability in the design of mutation-resistant nonnucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors: a supramolecular perspective. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Jan;29(1):4-12. DOI: 10.1089/AID.2012.0141.

19. La Regina G., Coluccia A., Silvestri R. Looking for an active conformation of the future HIV type-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors // Antivir Chem Chemother. – 2010. – Vol.20, No.6. – P.213-37. DOI: 10.3851/IMP1607.

20. Huo Z., Zhang H., Kang D., Zhou Z., Wu G., Desta S., Zuo X., Wang Z., Jing L., Ding X., Daelemans D., De Clercq E., Pannecouque C., Zhan P., Liu X. Discovery of Novel Diarylpyrimidine Derivatives as Potent HIV-1 NNRTIs Targeting the "NNRTI Adjacent" Binding Site // ACS Med Chem Lett. – 2018. – Vol.9, No.4. – P. 334-338. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00524.

21. Kang D., Wang Z., Zhang H., Wu G., Zhao T., Zhou Z., Huo Z., Huang B., Feng D., Ding X., Zhang J., Zuo X., Jing L., Luo W., Guma S., Daelemans D., Clercq E., Pannecouque C., Zhan P., Liu X. Further Exploring Solvent-Exposed Tolerant Regions of Allosteric Binding Pocket for Novel HIV-1 NNRTIs Discovery // ACS Med Chem Lett. – 2018. – Vol.9, No.4. – P. 370-375. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.8b00054.

22. Озеров А.А., Новиков М.С., Тимофеева Ю.А., Лобачев А.А., Луганченко А.И., Гейсман А.Н. Пиримидиновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 – история разработки и перспективы // Вестник ВолгГМУ. – 2012.– №3. – 10-17.

23. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V., Ozerov A.A., Valuev-Elliston V.T., Temburnikar K., Gurskaya G.V., Kochetkov S.N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K.L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents // Bioorg Med Chem. – 2011. – Vol.19, No.19. – P.5794-5802. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.

24. Петров В.И., Новиков М.С., Луганченко А.И., Озеров А.А., Рогова Н.В. Кластерный подход к созданию биотехнологических лекарственных средств // Медицинская этика. – 2014. – №1. – С. 28-31.

25. Озеров А.А., Новиков М.С., Луганченко А.И., Хартман Т., Букхайт Р.У. Новые N-[2-(Бензоилфенокси)этил] производные нуклеиновых оснований –синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro // Волгоградский научно-мед. журн.– 2012. – №4. – С. 15-18.

26. Siddiqui M.R., Al Othman Z.A., Rahman N. Analytical techniques in pharmaceutical analysis: A review // Arabian Journal of Chemistry. – 2017. – Vol.10, No.2. – P.1409-1421. DOI: 10.1016/j.arabjc.2013.04.016

27. Rai M.A., Pannek S., Fichtenbaum C.J. Emerging reverse transcriptase inhibitors for HIV-1 infection // Expert Opin Emerg Drugs. – 2018. – Vol.23, No.2. – P.149-157. DOI: 10.1080/14728214.2018.1474202.

28. de Bethune, M.P. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: a review of the last 20 years (1989-2009) // Antiviral Res. - 2010. - Vol. 85, No. 1. - P. 75-90. DOI: 10.1016/j.antiviral.2009.09.008.

29. Maga G., Amacker M., Ruel N., Hübscher U., Spadari S. Resistance to nevirapine of HIV-1 reverse transcriptase mutants: loss of stabilizing interactions and thermodynamic or steric barriers are induced by different single amino acid substitutions. // J Mol Biol. - 1997. - Vol. 274, No. 5. - P. 738-747. DOI: 10.1006/jmbi.1997.1427.

30. Mackie N. Resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. In: Geretti AM, editor. Antiretroviral Resistance in Clinical Practice. Изд-во- London: Mediscript; 2006. Chapter 2.

31. Sato A., Hammond J., Alexander T.N., Graham J.P., Binford S., Sugita K., Sugimoto H., Fujiwara T., Patick A.K.. In vitro selection of mutations in human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase that confer resistance to capravirine, a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor // Antiviral Res. - 2006. - Vol. 70, No.2. - P. 66-74. DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.01.001.

32. Corbau R., Mori J., Phillips C., Fishburn L., Martin A., Mowbray C., Panton W., Smith-Burchnell C., Thornberry A., Ringrose H., Knöchel T., Irving S., Westby M., Wood A., Perros M. Lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor with activity against drug-resistant human immunodeficiency virus type 1 // Antimicrob Agents Chemother. - 2010. -Vol. 54, No.10. - P. 4451-4463. DOI: 10.1128/AAC.01455-09.

33. Chan J.H., Freeman G.A., Tidwell J.H., Romines K.R., Schaller L.T., Cowan J.R., Gonzales S.S., Lowell G.S., Andrews C.W. 3rd, Reynolds D.J., St. Clair M., Hazen R.J., Ferris R.G., Creech K.L., Roberts G.B., Short S.A., Weaver K., Koszalka G.W., Boone L.R.. Novel benzophenones as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 // J Med Chem. – 2004. – Vol.47, No.5. – P.1175-1182. DOI: 10.1021/jm030255y.

34. Hsiou Y., Das K., Ding J., Clark A.D. Jr., Kleim J.P., Rösner M., Winkler I., Riess G., Hughes S.H., Arnold E. Structures of Tyr188Leu mutant and wild-type HIV-1 reverse transcriptase complexed with the non-nucleoside inhibitor HBY 097: inhibitor flexibility is a useful design feature for reducing drug resistance // J Mol Biol. - 1998. - V. 284, No.2. - P. 313-323. DOI: 10.1006/jmbi.1998.2171.

35. Kertesz D.J., Brotherton-Pleiss C., Yang M., Wang Z., Lin X., Qiu Z., Hirschfeld D.R., Gleason S., Mirzadegan T., Dunten P.W., Harris S.F., Villaseñor A.G., Hang J.Q., Heilek G.M., Klumpp K. Discovery of piperidin-4-yl-aminopyrimidines as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. N-benzyl derivatives with broad potency against resistant mutant viruses // Bioorg Med Chem Lett. - 2010. - Vol. 20, No.14. - P. 4215-4218. DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.05.040.

36. Hsiou Y., Ding J., Das K., Clark A.D. Jr., Boyer P.L., Lewi P., Janssen P.A., Kleim J.P., Rösner M., Hughes S.H., Arnold E. The Lys103Asn mutation of HIV-1 RT: a novel mechanism of drug resistance // J Mol Biol. - 2001. - Vol. 309, No. 2. - P. 437-445. DOI: 0.1006/jmbi.2001.4648.

37. Ren J., Nichols C.E., Chamberlain P.P., Weaver K.L., Short S.A., Chan J.H., Kleim J.P., Stammers D.K. Relationship of potency and resilience to drug resistant mutations for GW420867X revealed by crystal structures of inhibitor complexes for wild-type, Leu100Ile, Lys101Glu, and Tyr188Cys mutant HIV-1 reverse transcriptases // J Med Chem. - 2007. - Vol. 50, No.10. - P. 2301-2309. DOI: 10.1021/jm061117m.


Для цитирования:


Джайн (Корсакова) Е.А., Демченко Д.В., Озеров А.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Балабаньян В.Ю. ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ 1-[2-(2-БЕНЗОИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ]-6-МЕТИЛУРАЦИЛА. Фармация и фармакология. 2021;9(2):114-129. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-2-114-129

For citation:


Jain (Korsakova) E.A., Demchenko D.V., Ozerov A.A., Makarova M.N., Makarov V.G., Balabanyan V.Yu. CHARACTERISATION AND STUDY OF 1- [2- (2-BENZOYLPHENOXY) ETHYL] -6-METHYLURACIL MECHANISM OF ACTION. Pharmacy & Pharmacology. 2021;9(2):114-129. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-2-114-129

Просмотров: 109


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-9266 (Print)
ISSN 2413-2241 (Online)