ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПРЕПАРАТА VMU-2012-05 – ОРИГИНАЛЬНОГО НЕНУКЛЕОЗИДНОГО ИНГИБИТОРА ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ-1

Антиретровирусная терапия в настоящее время является основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией. Разработка новых более эффективных и более безопасных препаратов, является актуальной задачей.

Цель. Изучение токсических свойств готовой лекарственной формы (ГЛФ) VMU-2012-05- ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил) для лечения ВИЧ-1 инфекции при однократном и многократном энтеральном введении.

Материалы и методы. Изучение токсических свойств при однократном введении проводили на беспородных мышах, препарат вводили в лимитирующей дозе 2000 мг/кг (по активному веществу). Токсические свойства при многократном ежедневном, в течение 90 дней, введении изучали на крысах обоего пола в дозах 0 мг/кг (плацебо), 9 мг/кг (1 ВТД), 45 мг/кг (5 ВТД), 90 мг/кг (10 ВТД) и кроликах обоего пола при 28-дневном  введении в дозах 0 мг/кг, 4 мг/кг (1 ВТД), 20 мг/кг (5 ВТД), 40 мг/кг (10 ВТД), период отсроченного наблюдения – 30 дней. В ходе эксперимента проводили клинические наблюдения и осмотры, регистрацию массы тела, проводили физиологические и клинико-лабораторные исследования. По окончании периода введения (50% животных) и по окончании периода отсроченного наблюдения проводили патоморфологическое исследование.

Результаты. ЛД₅₀ препарата – более 2000 мг/кг. При многократном введении установлен уровень доз, не вызывающих нежелательных эффектов (NOAEL), который для крыс составил 9 мг/кг (1 ВТД), для кроликов – 4 мг/кг (1 ВТД). По результатам экспериментов, проведенных на кроликах и крысах, основной орган-мишень токсического действия препарата – печень. По данным, полученным в исследовании на крысах, показано токсическое влияние на органы мужской репродуктивной системы (гипоплазия сперматогенного эпителия). Препарат в условиях проведенного эксперимента не оказал влияния на органы ЖКТ.

Заключение. Результаты показали, что препарат обладает благоприятным профилем безопасности, не уступающим показателям применяемых в клинической практике препаратов аналогичной фармакологической группы, и может рассматриваться как перспективный лекарственный кандидат для лечения ВИЧ-1 инфекции.

1. Kemnic TR, Gulick PG. HIV Antiretroviral Therapy. [Updated 2021 Jun 25]. In: Stat Pearls Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing; 2021. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513308/

2. Yoshida Yu., Honma M., Kimura Y., Abe H. Structure, Synthesis and Inhibition Mechanism of Nucleoside Analogues as HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) // Chem. Med. Chem. – 2021. – Vol. 16, No.5. – P. 743–766. DOI: 10.1002/cmdc.202000695.

3. Wang Y., De Clercq E., Li G. Current and emerging non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) for HIV-1 treatment // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2019. – Vol. 15, No.10. – P. 813–829. DOI: 10.1080/17425255.2019.1673367.

4. Xu W., Pu J., Su S., Hua C., Su X., Wang Q., Jiang S., Lu L. Revisiting the mechanism of enfuvirtide and designing an analog with improved fusion inhibitory activity by targeting triple sites in gp41 // AIDS. – 2019. – Vol. 33, No.10. – P. 1545–1555. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002208.

5. Chandrashekhar Voshavar, Protease Inhibitors for the Treatment of HIV/AIDS: Recent Advances and Future Challenges // Curr. Top. Med. Chem. – 2019. – Vol. 19, No.18. – P. 1571–1598. DOI: 10.2174/1568026619666190619115243.

6. López-Huertas, M.R., Jiménez-Tormo L., Madrid-Elena N., Gutiérrez C., Rodríguez-Mora S., Coiras M., Alcamí J., Santiago M. The CCR5-antagonist Maraviroc reverses HIV-1 latency in vitro alone or in combination with the PKC-agonist Bryostatin-1 // Sci Rep. – 2017. – Vol. 7, No.1. – P. 2385. DOI: 10.1038/s41598-017-02634-y.

7. Trivedi J., Mahajan D., Jaffe R.J., Acharya A., Mitra D., Byrareddy S.N. Recent Advances in the Development of Integrase Inhibitors for HIV Treatment // Curr HIV/AIDS Rep. – 2020. – Vol. 17, No.1. – P. 63–75. DOI: 10.1007/s11904-019-00480-3.

8. Blair H.A. Ibalizumab: A Review in Multidrug-Resistant HIV-1 Infection // Drugs. – 2020. – Vol. 80, No.2. – P. 189–196. DOI: 10.1007/s40265-020-01258-3.

9. Deeks E.D. Darunavir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide: A Review in HIV-1 Infection // Drugs. – 2018. – Vol. 78, No.10. – P. 1013–1024. DOI: 10.1007/s40265-018-0934-2.

10. Eggleton J.S., Nagalli S. Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2021.

11. Dionne B. Key Principles of Antiretroviral Pharmacology // Infect Dis Clin North Am. – 2019. – Vol. 33, No.3. – P. 787–805. DOI: 10.1016/j.idc.2019.05.006.

12. Rothenberg R., Woelfel M., Stoneburner R., Milberg J., Parker R., Truman B. Survival with the acquired immunodeficiency syndrome. Experience with 5833 cases in New York City // N Engl J Med. – 1987. – Vol. 317, No.21. – P. 1297–1302. DOI: 10.1056/NEJM198711193172101

13. Hellinger F.J. The lifetime cost of treating a person with HIV // JAMA. – 1993. – Vol. 270, No.4. – P. 474–478. DOI:10.1001/jama.1993.03510040078033

14. Marcus J.L., Chao C.R., Leyden W.A., Xu L., Quesenberry C.P. Jr., Klein D.B., Towner W.J., Horberg M.A., Silverberg M.J. Narrowing the gap in life expectancy between HIV-infected and HIV-uninfected individuals with access to care // J Acquir Immune Defic Syndr. – 2016. – Vol. 73, No.3. – P. 39–46. DOI: 10.1097/QAI.0000000000001014.

15. Fauci A.S., Marston H.D. Ending the HIV-AIDS pandemic—follow the science // N Engl J Med. – 2015. – Vol. 373. – P. 2197–2199. DOI: 10.1056/NEJMp1502020.

16. Wood E., Montaner J.S., Bangsberg D.R., Tyndall M.W., Strathdee S.A., O’Shaughnessy M.V., Hogg R.S. Expanding access to HIV antiretroviral therapy among marginalized populations in the developed world // AIDS. – 2003. – Vol. 17. – P. 2419–2427. DOI:10.1097/00002030-200311210-00003.

17. Gupta R.K. Gregson J., Parkin N., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis // Lancet Infect Dis. – 2018. – Vol. 18, No.3. – P. 346–355. DOI: 10.1016/S1473-3099(17)30702-8.

18. Tang M.W., Shafer R.W. HIV-1 antiretroviral resistance: scientific principles and clinical applications // Drugs. – 2012. – Vol. 72, No.9. – P. 1–25. DOI: 10.2165/11633630-000000000-00000.

19. Chawla A., Wang C., Patton C., Murray M., Punekar Y., de Ruiter A., Steinhart C. A Review of Long-Term Toxicity of Antiretroviral Treatment Regimens and Implications for an Aging Population // Infect Dis Ther. – 2018. – Vol. 7, No.2. – P. 183–195. DOI: 10.1007/s40121-018-0201-6.

20. Еременко Н.Н., Губенко А.И., Зебрев А.И., Лысикова И.В. Современные подходы в лечении ВИЧ-инфицированных больных // Ведомости НЦЭСМП. – 2014 – № 2. – С. 40–45.

21. Петров В.И., Озеров А.А., Луганченко А.И. Пиримидиновые производные бензофенона, обладающие анти-ВИЧ-1 активностью. Пат. России № 2489427 (2013). – Опубл. 10.08.2013. Бюлл. № 22.

22. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V., Valuev-Elliston V.T., Tembumikar K., Ozerov A.A., Gurskaya G.V., Kochetkov S.N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K.S. 1-[2-(2-Benzoyl-and 2-benzyl-phenoxy)ethyl]uracilsaspotent anti-HIV-1 agents // Bioorg. Med. Chem. – 2011. – Vol. 19, No.19. – P. 5794–5802. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.

23. Аронин С.И. ВИЧ-инфекция: вопросы терапии // Казанский медицинский журнал. – 2005. – Т. 86, №6. – C. 433–450.

24. Creasy D., Bube A., De Rijk E., Kandori H., Kuwahara M., Masson R., Nolte T., Reams R., Regan K., Rehm S., Rogerson P., Whitney K. Proliferative and nonproliferative lesions of the rat and mouse male reproductive system // J. Toxicol. Pathol. – 2012. – Vol. 40. – P. 40–121. DOI: 10.1177/0192623312454337.

25. Uehara T., Elmore S. A., Szabo K. A. Esophagus and stomach. Chapter 6. Boorman’s Pathology of the Rat (Second Edition), Academic Press, 2018. – P. 35–50. DOI: 10.1016/B978-0-12-391448-4.00006-X.