Цель. Разработать методику культивирования эксплантов органа Корти in vitro с использованием полиэтиленимина (PEI) в качестве адгезивного субстрата. В исследовании оценивалась перспективность применения PEI в качестве эффективной альтернативы существующим субстратам для культивирования образцов внутреннего уха in vitro.

Материалы и методы. В работе использовали экспланты органа Корти, полученные от новорождённых мышей (P1–P2). Стеклянные культуральные поверхности обрабатывали раствором PEI с последующей обработкой фетальной бычьей сывороткой. Для оценки пригодности использования разработанной модели эксплантов в изучении ототоксичности проводили обработку гентамицином. В качестве отопротектора использовали изоликвиритигенин. В исследовании проводился морфологический анализ изображений, полученных с помощью конфокальной флуоресцентной микроскопии. В результате оценена выживаемость волосковых клеток после окрашивания фаллоидином, меченным Alexa Fluor 488. Проведена оценка величины стереоцилиарных углов наружных волосковых клеток.

Результаты. PEI-покрытие обеспечило надежную фиксацию эксплантов органа Корти (до 72 ч) без признаков открепления от культуральной поверхности. Образцы сохраняли прочность прикрепления через два этапа смены культуральной среды и последующие 16 циклов промывки в процессе флуоресцентного окрашивания. Морфологический анализ контрольной группы не выявил признаков токсического воздействия PEI на волосковые клетки. Органотипическая модель с использованием PEI-покрытия позволила воспроизвести классическую картину гентамицин-индуцированной ототоксичности с базально-апикальным градиентом повреждения. Впервые с помощью данной модели продемонстрирован отопротекторный эффект изоликвиритигенина (1 мкМ) против гентамицин-индуцированной ототоксичности (500 мкМ), наиболее выраженный в среднем отделе улитки как для внутренних, так и для наружных волосковых клеток (p <0,0001 для обоих сравнений с группой гентамицина).

Заключение. Впервые показана эффективность PEI как альтернативного субстрата для культивирования образцов внутреннего уха, продемонстрировавшего оптимальные адгезивные свойства и с отсутствием собственной токсичности. Разработанная нами методика представляет перспективный подход для исследований ототоксичности и скрининга отопротекторов.

Цель. В ходе комплексного исследования актуализировать подходы к стандартизации дудника лекарственного корневищ и корней с учётом современных требований.

Материалы и методы. Морфолого-анатомические признаки дудника лекарственного корневищ и корней исследовали с помощью световой микроскопии. Люминесценцию тканей и рабочего стандартного образца кумариновой природы элеутерозида В1 (7-О-глюкозид изофраксидина) изучали люминесцентной микроскопии, сосудистые структуры исследовали поляризационной микроскопией. Профиль летучих соединений липофильных фракций водно-спиртового экстракта и эфирного масла определяли методом газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией (ГХ-МС). Содержание суммы кумаринов определяли методом УФ-спектрофотометрии.

Результаты. Впервые изучены корневища и корни дудника лекарственного алтайского происхождения. Наиболее значимые результаты получены в диапазоне длин волн возбуждения 330–400 нм — наблюдали светло-голубую люминесценцию клеток флоэмы и секрета схизогенных вместилищ, обусловленную веществами кумариновой природы. Обоснована целесообразность применения гистохимической реакции с раствором судана III, выявляющей схизогенные вместилища, капли секрета и клеточные стенки сосудистых элементов. Для диагностики специфических проводящих элементов в сырье дудника (порошок) рекомендовано применение поляризационной микроскопии. Методом ГХ-МС для липофильных фракций водно-спиртового экстракта и эфирного масла установлен хроматографический профиль, включающий вещества терпеновой и кумариновой природы: пренилированный кумарин остол (до 49,72%) и эпиглобулол (25,61%). Содержание суммы кумаринов в исследуемом сырье составило 1,50±0,08% в пересчёте на кумарин.

Заключение. Комплексный подход к анализу дудника лекарственного корневищ и корней, заключающийся в использовании как широко распространённых (макроскопический, микроскопический, спектрофотометрический), так и ограниченных в применении (люминесцентная, поляризационная микроскопия и ГХ-МС) методов, служит основой для разработки проекта новой фармакопейной статьи «Дудника лекарственного корневища и корни».

Тройная комбинация элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор является одним из ключевых инструментов таргетной фармакотерапии муковисцидоза. В педиатрической популяции ее применение может сопровождаться вариабельным терапевтическим ответом, в основе чего могут лежать возрастные особенности фармакокинетики, а также влияние генетического полиморфизма ферментов биотрансформации.

Цель. Проанализировать фармакокинетические параметры элексакафтора, тезакафтора ивакафтора и лумакафтора у пациентов с муковисцидозом, а также изучить влияние различных полиморфизмов генов цитохромов Р450 (CYP2С6*4, CYP2С19*2, CYP2D6*4) и гена UGT1A1 на фармакокинетику.

Материалы и методы. В проспективное одноцентровое исследование включено 32 пациента с муковисцидозом в возрасте от 6 до 18 лет, из них 29 получали комбинацию элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор, 3 — двойную комбинацию ивакафтор/лумакафтор. Концентрации аналитов в плазме определяли методом ВЭЖХ-МС/МС в пяти временных точках в течение 12 ч после приёма препаратов. Молекулярно-генетический анализ проводили на тотальной ДНК, выделенной из лейкоцитов цельной крови с помощью метода фенол-хлороформной экстракции.

Результаты. Выявлена значительная межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров всех изученных CFTR-модуляторов. Нормированные максимальные концентрации элексакафтора и ивакафтора были значительно выше у пациентов в возрасте ≥12 лет (p=0,027 и p=0,046 соответственно). Носительство генотипа CYP2C9*4 (GG), ассоциированного с медленным метаболизмом, приводило к статистически значимому повышению системной экспозиции элексакафтора (p=0,007) и ивакафтора (p=0,034). Для генотипа CYP2D6*4 (AA) выявлено значимое повышение концентрации элексакафтора через 3 ч после приёма (p=0,041). Полиморфизм гена UGT1A1, включая генотипы, ассоциированные с синдромом Жильбера, не оказывал значимого влияния на суммарную экспозицию изученных препаратов, при этом отмечены более низкие концентрации тезакафтора и элексакафтора в отдельных точках у носителей аллеля *28.

Заключение. Фармакокинетика CFTR-модуляторов у детей характеризуется высокой вариабельностью и зависит от возраста и полиморфизма генов, кодирующих изоферменты CYP2C9 и CYP2D6. Полученные данные обосновывают необходимость дальнейших исследований для оптимизации дозирования с учетом генетических и демографических факторов.

Особенности метаболизма антикоагулянтов во многом зависят от генетических характеристик пациента — обуславливают вариабельность фармакологического ответа на препараты и риск возникновения побочных реакций. Одними из ключевых генов, кодирующих работу ферментов, отвечающих за метаболизм антикоагулянтов, являются CES1, CYP2C9 и VKORC1. Они оказывают значительное влияние на фармакокинетику и фармакодинамику как непрямых, так и прямых пероральных антикоагулянтов, что определяет эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии. В условиях клинической практики имплементация фармакогенетического тестирования перед назначением антикоагулянтов значительно снижает риск развития осложнений и повышает терапевтическую эффективность.

Цель. Оценка частоты встречаемости клинически значимых полиморфизмов генов CYP2C9 (rs1799853), VKORC1 (rs9912121) и CES1 (rs2244613) у пациентов, жителей Астраханского региона.

Материалы и методы.  Исследуемую выборку составили 90 пациентов, жителей Астраханского региона, получивших стационарное лечение в связи с подтверждённой коронавирусной инфекцией COVID-19, которым назначали антикоагулянты. Исследовали венозную кровь, собранную в пробирки с ЭДТА: диагностические наборы «Arg144Cys гена CYP2C9 (rs1799853)» (ООО «НПФ Синтол», Россия), «G1639A (G3673A) гена VKORC1 (rs9923231)» (ООО «НПФ Синтол», Россия) и «ГенТест CES1 C(-33)A (rs2244613)» (ООО «НМТ», Россия). После выделения ДНК и амплификации образцы крови генотипировали посредством ПЦР. Исследование проведено с оценкой соблюдения равновесия Харди–Вайнберга (p >0.05).

Результаты. В результате установлено, что частота полиморфизмов гена VKORC1 встречается у 60 (66,7%) пациентов (ДИ 95%: [56,96–76,44]; p >0,05), гена CES1 — у 55 (61,1%) (ДИ 95%: [51,03–71,17]; p >0,05), гена CYP2C9 — у 24 (26,7%) (ДИ 95%: [17,56–35,84], p >0,05).

Заключение. Полученные результаты выявили высокую частоту распределения полиморфных вариантов генов, ассоциированных с изменённым фармакологическим ответом на антикоагулянтную терапию, у пациентов — жителей Астраханского региона. Это акцентирует внимание на возможности внедрения в клиническую практику регионального здравоохранения фармакогенетического тестирования для персонализированного подхода, оптимизации дозирования и снижения рисков неблагоприятных исходов.

Цель. Провести сравнительную оценку физико-химических свойств, биологической активности, биоэквивалентности и безопасности, включая переносимость и иммуногенность, лекарственного препарата Семальтара (семаглутид, таблетки 3 и 14 мг (АО «Биохимик», Россия) и препарата Ребелсас® (семаглутид, таблетки в дозировках 3 и 14 мг (Ново Нордиск А/С, Дания) при применении здоровыми добровольцами.

Материалы и методы. Для оценки биоэквивалентности исследуемого препарата Семальтара® (семаглутид, таблетки 3 и 14 мг (АО «Биохимик», Россия) с химически синтезированным активным веществом оригинальному (референтному) препарату Ребелсас® (семаглутид, таблетки в дозировках 3 и 14 мг (Ново Нордиск А/С, Дания) проведено открытое рандомизированное перекрестное сравнительное исследование (n=110). Пациенты путём рандомизации распределены на 4 группы: 1 группа (n=25) — пациенты получали исследуемый препарат Семальтара® и препарат сравнения Ребелсас® ежедневно 1 раз в сут в дозе 3 мг (1 таблетка) в течение 28 дней; 2 группа (n=25) — препарат сравнения Ребелсас® и исследуемый препарат Семальтара® ежедневно 1 раз в день в дозе 3 мг (1 таблетка) в течение 28 дней; 3 группа (n=30) —исследуемый препарат Семальтара® и препарат сравнения Ребелсас® ежедневно 1 раз в сут в дозе 14 мг (1 таблетка) в течение 28 дней; 4 группа (n=30) — препарат сравнения Ребелсас и исследуемый препарат Семальтара® ежедневно 1 раз в день в дозе 14 мг (1 таблетка) в течение 28 дней. Концентрацию семаглутида определяли в образцах сыворотки крови с помощью предварительно валидированного метода иммуноферментного анализа (ИФА). Вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов делали по оценке 90% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений параметров С_maх, AUC_(0–t) семаглутида в исходных единицах измерения.

Результаты. Результаты клинического исследования продемонстрировали биоэквивалентность исследуемого препарата и препарата сравнения. Фармакокинетические параметры препаратов были сопоставимы между собой: По результатам статистического анализа полученные 90% доверительные интервалы для отношения значений C_max, ss и AUC_(0-τ)ss семаглутида 3 мг составили 96,57–120,94% и 94,37–120,06%, соответственно. Для в дозировки 14 мг 90% доверительные интервалы для отношения значений C_max, ss и AUC_(0-τ)ss семаглутида составили 91,79–109,68% и 91,47–112,80%, соответственно. Переносимость препаратов у добровольцев отмечена как хорошая. В течение всего исследования не зарегистрировано ни одного серьёзного нежелательного явления. Таким образом, исследуемый препарат Семальтара®, таблетки и препарат сравнения Ребелсас®, таблетки, имеют сходный профиль безопасности, включая переносимость как в дозировке 3 мг, так и в дозировке 14 мг.

Заключение. В ходе проведённого исследования показана биоэквивалентность и сходный профиль безопасности, а также переносимость российского препарата Семальтара® (семаглутид 3 и 14 мг, таблетки, ООО «Промомед», Россия) в сравнении с зарубежным препаратом Ребелсас® (семаглутид, таблетки в дозировках 3 и 14 мг (Ново Нордиск А/С, Дания).

Цель. Провести оценку влияния препарата семаглутид на некоторые факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с ожирением.

Материал и методы. В исследование включено 50 человек: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, пациенты с избыточной массой тела (ИМТ≥27 и <30) и ожирением (ИМТ≥30), в сочетании с хотя бы одним сопутствующим заболеванием (предиабет или сахарный диабет 2 типа), артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ во сне или сердечно-сосудистые заболевания. Пациентам вводился препарат семаглутид (Велгия®) подкожно один раз в неделю, проводилось клиническое обследование, включающее: опрос, измерение артериального давления, оценку антропометрических данных (рост, масса тела, ИМТ, окружности талии и окружности бёдер), оценка сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE, проведение биохимического анализа крови (в т.ч. липидограммы), регистрация нежелательных явлений.

Результаты. Отмечено достоверное снижение массы тела, ИМТ, окружности талии и бедер через 12 нед терапии препаратом семаглутид. К 24 нед продолжилось устойчивое снижение данных показателей. Через 6 месяцев применения препарата семаглутид выявлены позитивные изменения в липидном спектре: снижение общего холестерина на 8,27% за счёт снижения холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПНП — на 12,73%, тиреоглобулина — на 13,09%, индекса атерогенности — на 1,83%. Терапия препаратом Велгия® в течение 6 мес привела к снижению расчётного 10-летнего сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE2 на 18,6%. При анализе данных антропометрии, биохимического анализа крови отмечено достоверное снижение показателей, что свидетельствует о снижении риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением.

Заключение. На фоне терапии препаратом семаглутид не наблюдалось клинически значимых изменений в показателях функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин), поджелудочной железы (амилаза), почек (креатинин, мочевина, СКФ) и маркеров системного воспаления (СРБ). При этом отмечено достоверное снижение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) и концентрации мочевой кислоты в крови. Зарегистрированные нежелательные явления (преимущественно со стороны ЖКТ: тошнота, дискомфорт в эпигастрии) носили временный и умеренный характер. Сердечно-сосудистых событий в период применения препарата семаглутид не отмечено.

Цель. Оценить профиль безопасности цефодизима в сравнении с цефтриаксоном и амоксициллином/клавулановой кислотой на основе анализа актуальных литературных данных.

Материалы и методы. Поиск литературы проводили среди рандомизированных контролируемых исследований, когортных исследований, метаанализов и клинических рекомендаций за период с 2021 по 2026 гг. в базе данных PubMed.

Результаты. В результате анализа публикаций и одной клинической рекомендации выявлено, что профиль безопасности цефодизима у коморбидных пациентов более благоприятен по сравнению с цефтриаксоном и амоксициллином/клавулановой кислотой. Применение цефтриаксона сопряжено с дозозависимым и зависящим от длительности терапии риском развития билиарного псевдолитиаза, холестатического гепатита, нефролитиаза и кристаллурии, особенно у пациентов с такими факторами риска, как декомпенсированные сопутствующие заболевания, дегидратация, голодание и полипрагмазия. Амоксициллин/клавулановая кислота остаётся одной из ведущих причин лекарственно-индуцированного поражения печени, включая холестатические формы, а также демонстрирует клинически значимые взаимодействия с антагонистами витамина K и прямыми пероральными антикоагулянтами. Для цефодизима не обнаружено убедительных данных о гепато- и нефротоксичности или клинически значимых взаимодействиях с пероральными антикоагулянтами, в том числе у пациентов с патологией гепатобилиарной и мочевыделительной систем. Вместе с тем ограниченный объём клинических исследований требует дальнейшего изучения его безопасности в расширенных когортах.

Заключение. Цефодизим, цефтриаксон и амоксициллин/клавулановая кислота эффективны у коморбидных пациентов, однако их профиль безопасности различается. Цефодизим характеризуется отсутствием данных о гепато- и нефротоксичности и не демонстрирует клинически значимых лекарственных взаимодействий с пероральными антикоагулянтами, в отличие от цефтриаксона и амоксициллина/клавулановой кислоты. В то же время ограниченное число клинических исследований цефодизима требует дальнейшего изучения его профиля безопасности в расширенных когортах коморбидных пациентов.