Влияние генетического варианта CYP3A4*22 и уровня экспрессии плазменной микроРНК miR-27b на равновесную концентрацию силодозина и результаты терапии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: проспективное обсервационное исследование

Несмотря на доказанную эффективность силодозина при симптомах нижних мочевых путей (СНМП), сохраняется значительная межиндивидуальная вариабельность ответа на фармакотерапию и развитие нежелательных явлений. Потенциальными факторами такой вариабельности являются фармакогенетические и эпигенетические механизмы регуляции метаболизма препарата.

Цель. Оценить влияние полиморфизма CYP3A4*22 и уровня циркулирующей микроРНК miR-27b на фармакокинетику, эффективность и безопасность силодозина у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Материалы и методы. В исследование включено 98 пациентов с СНМП при ДГПЖ, которым назначался силодозин 8 мг/сут в течение 8 недель. Оценивались динамика IPSS и QoL, частота нежелательных явлений. Равновесная минимальная концентрация силодозина (Css) определялась методом ВЭЖХ-МС/МС. Генотипирование по CYP3A4*22 проводили методом ПЦР в реальном времени. Уровень экспрессии плазменной miR-27b определяли с помощью RT-qPCR.

Результаты. Пациенты с генотипом CT (12,2%) имели достоверно более высокие значения Css по сравнению с носителями генотипа CC (13,44 [6,35; 16,6] против 6,15 [3,10; 11,31] нг/мл; p=0,005717). Несмотря на это, снижение выраженности симптомов по IPSS и улучшение QoL были сопоставимыми в обеих группах (p >0,05). Корреляции между Css и динамикой IPSS выявлено не было (rs=-0,115554, p=0,257195). Уровни miR-27b не различались между генотипами и не коррелировали ни с Css, ни с клиническими исходами. Структура нежелательных явлений соответствовала установленному профилю безопасности силодозина; статистически значимых различий между генотипическими группами не установлено.

Заключение. Носительство полиморфизма CYP3A4*22 ассоциируется с повышенной экспозицией силодозина, однако клиническая эффективность терапии остаётся независимой от указанного генетического маркёра. Данные о роли miR-27b в регуляции фармакокинетики и клинических исходов в данной популяции не подтвердились.

1. Chughtai B., Forde J.C., Thomas D.D., Laor L., Hossack T., Woo H.H., Te A.E., Kaplan S.A. Benign prostatic hyperplasia // Nat Rev Dis Primers. – 2016. – Vol. 2. – P. 16031. DOI: 10.1038/nrdp.2016.31

2. Sandhu J.S., Bixler B.R., Dahm P., Goueli R., Kirkby E., Stoffel J.T., Wilt T.J. Management of Lower Urinary Tract Symptoms Attributed to Benign Prostatic Hyperplasia (BPH): AUA Guideline Amendment // J Urol. – 2023. – Vol. 211, No. – P. 11–19. DOI: 10.1097/JU.0000000000003698

3. Lee S.W.H., Chan E.M.C., Lai Y.K. The global burden of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyper-plasia: A systematic review and meta-analysis // Sci Rep. – 2017. – Vol. 7, No. 1. – P. 7984. DOI: 10.1038/s41598-017-06628-8

4. Wei H., Zhu C., Huang Q., Yang J., Li Y.T., Zhang Y.G., Li B.H., Zi H. Global, regional, and national burden of benign prostatic hyperplasia from 1990 to 2021 and projection to 2035 // BMC Urol. – 2025. – Vol. 25. – P. 34. DOI: 10.1186/s12894-025-01715-9

5. Launer, B.M.; McVary, K.T.; Ricke, W.A.; Lloyd, G.L. The rising worldwide impact of benign prostatic hyperplasia // BJU Int. – 2021. – Vol. 127, No. 6. – P. 722–728. DOI: 10.1111/bju.15286

6. Jung J.H., Kim J., MacDonald R., Reddy B., Kim M.H., Dahm P. Silodosin for the treatment of lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia // Cochrane Database Syst Rev. – 2017. – Vol. 11, No. 11. – P. CD012615. DOI: 10.1002/14651858.CD012615.pub2

7. Yoosuf B.T., Panda A.K., Kt M.F., Bharti S.K., Devana S.K., Bansal D. Comparative efficacy and safety of alpha-blockers as monotherapy for benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis // Sci Rep. – 2024. – Vol. 14, No 1. – P. 11116. DOI: 10.1038/s41598-024-61977-5. Erratum in: Sci Rep. – 2024. – Vol. 14, No. 1. – P. 12932. DOI: 10.1038/s41598-024-63406-z

8. Klyushova L.S., Perepechaeva M.L., Grishanova A.Y. The Role of CYP3A in Health and Disease // Biomedicines. – 2022. – Vol. 10, No. 11. – P. 2686. DOI: 10.3390/biomedicines10112686

9. Mulder T.A.M., van Eerden R.A.G., de With M., Elens L., Hesselink D.A., Matic M., Bins S., Mathijssen R.H.J., van Schaik R.H.N. CYP3A4*22 Genotyping in Clinical Practice: Ready for Implementation? // Front Genet. – 2021. – Vol. 12. – P. 711943. DOI: 10.3389/fgene.2021.711943

10. Pratt V.M., Cavallari L.H., Fulmer M.L., Gaedigk A., Hachad H., Ji Y., Kalman L.V., Ly R.C., Moyer A.M., Scott S.A., van Schaik R.H.N., Whirl-Carrillo M., Weck K.E. CYP3A4 and CYP3A5 Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy, and Pharmacogenomics Knowledgebase // J Mol Diagn. – 2023. – Vol. 25, No. 9. – P. 619–629. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2023.06.008

11. Wang D, Sadee W. CYP3A4 intronic SNP rs35599367 (CYP3A4*22) alters RNA splicing // Pharmacogenet Genomics. – 2016. – Vol. 26, No. 1. – P. 40–43. DOI:10.1097/FPC.0000000000000183

12. Ekström L., Skilving I., Ovesjö M.L., Aklillu E., Nylén H., Rane A., Diczfalusy U., Björkhem-Bergman L. miRNA-27b levels are associated with CYP3A activity in vitro and in vivo // Pharmacol Res Perspect. – 2015. – Vol. 3, No. 6. – P. e00192. DOI: 10.1002/prp2.192.

13. Ito K., Ohtani H., Sawada Y. Assessment of alpha1-adrenoceptor antagonists in benign prostatic hyperplasia based on the receptor occupancy theory // Br J Clin Pharmacol. – 2007. – Vol. 63, No. 4. – P. 394–403. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2006.02783.x

14. Korstanje C., Krauwinkel W., van Doesum-Wolters F.L. Tamsulosin shows a higher unbound drug fraction in human prostate than in plasma: a basis for uroselectivity? // Br J Clin Pharmacol. – 2011. – Vol. 72, No. 2. – P. 218–225. DOI: 10.1111/j.1365-2125.2010.03870.x.

15. Roehrborn C.G. Efficacy of alpha-Adrenergic Receptor Blockers in the Treatment of Male Lower Urinary Tract Symptoms // Rev Urol. – 2009. – Vol. 11, Suppl. 1. – P. S1–S8.

16. Vuichoud C., Loughlin K.R. Benign prostatic hyperplasia: epidemiology, economics and evaluation // Can J Urol. – 2015. – Vol. 22, Suppl. 1. – P. 1–6.

17. Lee C.L., Kuo H.C. Pathophysiology of benign prostate enlargement and lower urinary tract symptoms: Current concepts // Tzu Chi Med J. – 2017. – Vol. 29, No. 2. – P. 79–83. DOI: 10.4103/tcmj.tcmj_20_17

18. Zastrozhin M.S., Skryabin V.Y., Smirnov V.V., Petukhov A.E., Pankratenko E.P., Zastrozhina A.K., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Bure I.V., Golovinskii P.A., Koporov S.G., Bryun E.A., Sychev D.A. Effects of plasma concentration of micro-RNA Mir-27b and CYP3A4*22 on equilibrium concentration of alprazolam in patients with anxiety disorders comorbid with alcohol use disorder // Gene. – 2020. – Vol. 739. – P. 144513. DOI: 10.1016/j.gene.2020.144513

19. Zastrozhin M.S., Skryabin V., Smirnov V., Zastrozhina A.K., Kaverina E.V., Klepikov D.A., Grishina E.A., Ryzhikova K.A., Bure I.V., Bryun E.A., Sychev D.A. Impact of the Omics-Based Biomarkers on the Fluvoxamine’s Steady-State Concentration, Efficacy and Safety in Patients with Affective Disorders Comorbid with Alcohol Use Disorder // Psychopharmacol Bull. – 2021. – Vol. 51, No.1. – P. 69–80.

20. Zendjabil M. Preanalytical, analytical and postanalytical considerations in circulating microRNAs measurement // Biochem Med. – 2024. – Vol. 34, No. 2. – P. 020501. DOI: 10.11613/BM.2024.020501

21. Faraldi M., Gomarasca M., Sansoni V., Perego S., Banfi G., Lombardi G. Normalization strategies differently affect circulating miRNA profile associated with the training status // Sci Rep. – 2019. – Vol. 9. – P. 1584. DOI: 10.1038/s41598-019-38505-x

22. Wang Z., Xiang Q., Cui Y., Zhao X., Zhou Y. The influence of UGT2B7, UGT1A8, MDR1, ALDH, ADH, CYP3A4 and CYP3A5 genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of silodosin in healthy Chinese volunteers // Drug Metab Pharmacokinet. – 2013. – Vol. 28, No. 3. – P. 239–243. DOI: 10.2133/dmpk.dmpk-12-rg-106

23. Novara G., Tubaro A., Sanseverino R., Spatafora S., Artibani W., Zattoni F., Montorsi F., Chapple C.R. Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials evaluating silodosin in the treatment of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic enlargement // World J Urol. – 2013. – Vol. 31, No. 4. – P. 997–1008. DOI: 10.1007/s00345-012-0944-8. Erratum in: World J Urol. – 2013. – Vol. 31, No. 4. – P. 1009.

24. Montorsi F., Gandaglia G., Chapple C., Cruz F., Desgrandchamps F., Llorente C. Effectiveness and safety of silodosin in the treatment of lower urinary tract symptoms in patients with benign prostatic hyperplasia: A European phase IV clinical study (SiRE study) // Int J Urol. – 2016. – Vol. 23, No.7. – P. 572–579. DOI: 10.1111/iju.13088

25. Akhtar O.S., Singh V., Bhojani K.A., Dharmadhikari S., Bhargave C., Mane A., Mehta S. A Comprehensive Review of the Clinical Evidence on the Efficacy, Effectiveness, and Safety of Silodosin for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia // Cureus. – 2025. – Vol. 17, No. 6. – P. e85445. DOI: 10.7759/cureus.85445